La journée sur la pharmacovigilance organisée par le TRT-5, le 16 mars dernier, a confirmé ce que nous savons depuis plusieurs années : l’absence d’essais de Phase IV est préjudiciable aux malades du sida.
Les antirétroviraux sont des molécules qui, dans leurs prescriptions actuelles, sont à prendre à vie. L’évaluation de la sécurité et de la tolérance de ces molécules dans les essais de phase II et III est déficiente et les données actuellement disponibles sur le sujet sont insuffisantes, compte tenu de la courte durée de ces essais (48 semaines en général).
Le système de pharmacovigilance de l’industrie fonctionne comme un système d’alerte et non un système prospectif. L’industriel reste passif et attend du professionnel de santé que le problème soit notifié.
Le représentant du laboratoire Abbott présent à la journée sur la pharmacovigilance a vanté les mérites du « magnifique » système de pharmacovigilance français et des ATU qui, il l’a reconnu à mots à peine couverts, permettent à l’industrie une dispense de fonds pour réaliser des essais de phase IV. Mais les ATU ne remplacent pas les essais de phase IV, particulièrement en matière de tolérance, d’efficacité et d’effets secondaires à long terme. Elles permettent simplement de mettre rapidement à disposition des molécules pour lesquelles on a une présomption d’efficacité pour des patients qui sont en échec thérapeutique. Et si elles permettent un nombre important d’inclus, la déclaration d’évènements indésirables et la couverture prospective du suivi des patients est très insuffisante. L’industrie pharmaceutique n’en est donc pas pour autant dégagée de ses obligations de suivi des traitements mis sur le marché.
Actuellement il y a plus de 16 molécules largement utilisées dans le cadre du VIH : la Viramune, le Sustiva, le Rétrovir, l’Epivir, le Hivid, le Videx, le Zérit, le Ziagen, l’Agénérase, le Fortovase, l’Invirase, le Norvir, le Viracept, le Kaletra. Plusieurs années après la mise sur le marché de la plupart de ces molécules, l’industrie pharmaceutique est toujours incapable de présenter le spectre des effets handicapants, dits effets secondaires, sur le moyen et long terme. Les dispositions prises pour améliorer la connaissance dans ce domaine sont insuffisantes.
Nous autres, malades, sommes très contents d’avoir une charge virale indétectable et des CD4 qui remontent ; malheureusement la toxicité cumulée des antiretroviraux compromet gravement nos perspectives d’avenir. Prendre des traitements, aussi efficaces soient-ils, s’accompagne d’effets handicapants et les cliniciens se heurtent toujours à la difficulté d’expliquer les phénomènes observés.
Aujourd’hui, les antirétroviraux sont prescrits comme du prêt-à-porter. Des ajustements de posologie devraient pourtant être faits en fonction du poids, du métabolisme hépatique propre à chaque individu, du cycle hormonal pour les femmes, ainsi que des interactions propres à chaque association médicamenteuse (antirétroviraux ou autres médicaments). Cette variabilité n’a pu être évaluée dans le cadre d’essais puisque l’objectif premier des phases III est l’efficacité. C’est le rôle des essais de phase IV d’affiner l’évaluation de la tolérance sur le long cours tout en améliorant les connaissances du rapport concentration / effet indésirable.
Les séropositifs traités dans le cadre d’un essai de développement, où les conditions de prise en charge sont optimales, ont plus de chances d’atteindre des seuils d’indétectabilité que ceux traités et suivis « dans la vraie vie ». Encore une fois, seules des cohortes sur le long court permettraient de mieux en comprendre les raisons.
Par ailleurs, si certains effets secondaires (diarrhées, nausées, maux de tête, troubles du système nerveux central, troubles de la libido, fatigue, fourmillements, etc.) sont considérés comme seulement gênants pour des traitements de 3 ou 4 semaines, ces mêmes effets dits indésirables lorsqu’ils s’installent dans la durée revêtent un autre caractère de gravité. Ainsi, tous les effets indésirables, de grade 1 et 2, recensés dans le cadre d’essai de phase III, donc sur de courtes périodes, doivent être réévalués en prenant en compte le fait que les ARV sont aujourd’hui pris « à vie ». Leur incidence sur le vieillissement biologique des organes doit être répertoriée et évaluée, l’échelle de gravité qui leur est attribuée doit être redéfinie.
L’industrie pharmaceutique se protège derrière l’Article L 209.12 du [code de la santé publique->http://www.legifrance.gouv.fr/WAspad/RechercheSimpleCode?commun=CSANPU&code=
] qui ne fait pas obligation à l’industrie et aux cliniciens de déclarer les effets non graves. Le terme « grave » s’applique à tout événement dont l’évolution est fatale ou qui est susceptible d’être une menace vitale immédiate. Les évènements potentiellement graves, qui ont pour cause la toxicité cumulée des ARV, susceptible de remettre en cause le pronostic de vie des personnes ou nécessitant une intervention médicale pour éviter d’atteindre un seuil de gravité, ne peuvent être mis en évidence que dans le cadre des essais de phase IV.
Les autorités sanitaires de ce pays ont accordé un prix de vente élevé aux antirétroviraux pour deux raisons : rétribuer la recherche dans un domaine innovant et permettre à cette recherche d’être approfondie. Cette aide non négligeable, au vu des bénéfices publiés chaque année par les laboratoires pharmaceutiques, s’accompagnait d’une procédure accélérée d’attribution d’AMM qui a bénéficié autant aux malades/cobayes en leur permettant un accès rapide aux molécules, qu’aux laboratoires qui de fait ont vu leurs coûts de développement baisser. Cependant ce contrat moral avait une contrepartie : une promesse faite par l’industrie à l’Agence du médicament, lors de la mise en place de cette procédure accélérée, de mener des essais de phase IV. Aujourd’hui, si la recherche de nouvelles pistes thérapeutiques continue, l’évaluation des effets induits reste à faire.
Les laboratoires Abbott, Glaxo-SmithKline, Boehringer, Dupont Pharma, Bristol-Myers Squibb, Roche, Merck, ont-ils l’intention de respecter leur engagement ?
Nous exigeons aujourd’hui des réponses claires : à quelle date, ces sept laboratoires ont-ils prévu de mettre en place des essais de phase IV pour la Viramune, le Sustiva, le Rétrovir, l’Epivir, le Hivid, le Videx, le Zerit, le Ziagen, Agénérase, Fortovase, Invirase, Norvir, Viracept et Kaletra ? Où ces essais vont-ils avoir lieu et quelles en seront les modalités ?
Vendredi 8 juin nous avons adressé des lettres dans ce sens à ces sept laboratoires pharmaceutiques et nous attendons la réponse.
