Toute personne, au moment de son inclusion dans un essai, a droit à l’information, la plus détaillée possible, la plus impartiale aussi. Cette information, rédigée par l’investigateur et son équipe, doit permettre à chacun et chacune de prendre la décision de participer à l’étude qui lui est proposée en toute connaissance de cause, avec le maximum de renseignements sur son devenir au cours de la recherche pour laquelle il ou elle est pressenti.
Au cours de l’essai, lors des visites régulières, le clinicien doit informer son patient des évènements qui en jalonnent le déroulement. Ce qui n’est pas toujours le cas. Le rythme des inclusions, les retards éventuels, les nouvelles orientations ne sont pas toujours au rendez vous !
A la fin de l’essai, ainsi qu’il en est fait mention au moment de la signature du consentement, le patient doit être informé par l’équipe responsable de la recherche. Ce rendu des résultats est indépendant de la démarche scientifique et de toute annonce prévue au cours des congrès internationaux. Ainsi il est écrit en clair : «Lorsque cette étude sera terminée, vous serez tenu informé personnellement des résultats par votre médecin dès que ceux-ci seront disponibles». Cette information, une fois transmise aux patients par l’investigateur et ses collaborateurs, peut être relayée et expliquée par les associations de malades, si elles y ont eu accès, avec tous les moyens dont elles disposent, lignes téléphoniques, périodiques ou autres.
Nous avons tous en mémoire certains scénarios calamiteux, mal vécus par les patients, où les médias se sont emparés des résultats de certains essais, pour en faire l’annonce d’une façon lapidaire et parfois inexacte. Ce fut le cas de l’essai « Concorde » en 1992 et, plus récemment, le 12 février 2003, les mauvaises interprétations concernant les essais français d’immunothérapie (lire [Protocoles Hors-Série Etat de la recherche->https://www.actupparis.org/medias.php3?id_mot=1121).
Comme cela arrive parfois, nous avons reçu la note d’information qui allait être proposée aux personnes ayant participé à l’essai Cophar 1 (ANRS 102). Nous avons été agréablement surpris de la qualité de ce travail. Nous reproduisons ci-dessous quelques paragraphes, à titre d’exemple. Cette information, en termes compréhensibles pour tous, rappelle l’objectif de l’essai, commente les résultats et développe les conclusions. Cette démarche doit être exemplaire.
Note d’information aux patients sur les données de cophar I
Vous avez participé à un essai ANRS appelé Cophar I (ANRS 102) entre 2000 et 2001. Cet essai est aujourd’hui terminé, il sera suivi de l’essai Cophar II (ANRS 111), qui utilisera ces résultats pour adapter les posologies des antiprotéases, dès la mise sous traitement, et ainsi obtenir des traitements efficaces avec un minimum de risques.
Cet essai avait pour objectif de mesurer les concentrations de médicaments antirétroviraux dans le plasma chez des patients contrôlés virologiquement, afin de déterminer la fourchette des concentrations optimales, en particulier pour 2 antiprotéases : indinavir (Crixivan®) et nelfinavir (Viracept®).
Rappel de l’objectif de l’essai
Nous souhaitions étudier le devenir des médicaments antirétroviraux dans votre sang, les taux sanguins d’antirétroviraux paraissant liés à l’efficacité du traitement et à sa tolérance. Quand la concentration est trop haute, la toxicité semble plus importante et lorsque les concentrations sont trop faibles, l’efficacité n’est pas forcément garantie.
Pour certains médicaments, le suivi des concentrations est habituel et permet d’adapter les posologies, pour minimiser la toxicité et optimiser l’efficacité.
Dans le cadre des médicaments antirétroviraux, cette démarche est nouvelle et doit être étudiée scientifiquement avant de l’utiliser chez tous les patients.L’étude Cophar I proposait d’étudier l’évolution des dosages des antirétroviraux chez des personnes traitées par des associations comportant une antiprotéase de type indinavir (Crixivan®) ou nelfinavir (Viracept®), et ayant un bon résultat virologique sous traitement, c’est-à-dire une charge virale VIH inférieure à 200 copies/ml, et sans effets secondaires importants. De plus, une étude particulière de tolérance a été envisagée pour rechercher un seuil éventuel de concentration d’antirétroviraux qui serait associé à des effets indésirables particuliers ou à une toxicité augmentée (hépatite, colique néphrétique par exemple).
Cette étude avait donc pour but de définir les intervalles de concentration associée au succès virologique et au maintien de ce succès sans toxicité sur une période de 8 mois.
Résultats de l’essai
Sur les 95 personnes analysables (c’est-à-dire dont on a pu exploiter les résultats), 6 ont eu une charge virale supérieure à 200 copies/ml au cours du suivi, et une personne a présenté un colique néphrétique attribuable au traitement ; toutes les autres personnes traitées ont bien toléré leur traitement poursuivi durant toute l’étude Cophar 1.
Les concentrations en médicament ont été mesurées chez 88 patients en efficacité virologique permanente et sans toxicité (42 patients étaient traités par indinavir et 46 par nelfinavir).
Les concentrations résiduelles (prélevées avant la prise matinale) et maximales (prélevées au pic) ont été mesurées.
Pour l’indinavir, les concentrations résiduelles mesurées ont été comprises entre 17 et 1 252 ng/ml ; les concentrations mesurées au pic ont été comprises entre 541 et 13 175 ng/ml.
Pour le nelfinavir, les concentrations résiduelles mesurées ont été comprises entre 25 et 5 976 ng/ml ; les concentrations mesurées au pic ont été comprises entre 998 et 7 638 ng/ml.
Une variation importante a été observée pour les concentrations des 2 antiprotéases, à la fois chez une même personne entre 2 prélèvements et d’une personne à l’autre.
Pour les autres médicaments du traitement, les mêmes mesures ont été faites, pour la plupart en concentrations résiduelles et au moment du pic : lamivudine (Epivir®, Combivir®), stavudine (Zérit®), zidovudine (Rétrovir®,Combivir®), abacavir (Ziagen®), didanosine (Videx®).
Une variabilité importante d’une personne à l’autre a aussi été observée sur les mesures des concentrations de ces médicaments.
Conclusions
Les résultats de cette étude ont permis :
- De montrer que la distribution des concentrations plasmatiques d’indinavir et de nelfinavir est large.
- De vérifier par l’expérience que les variabilités d’un sujet à l’autre et chez une même personne entre 2 prélèvements sont importantes.
- De montrer qu’en moyenne les concentrations retrouvées dans l’étude étaient supérieures au seuil d’efficacité définie pour la commercialisation des médicaments (il s’agit des posologies recommandées par les firmes pharmaceutiques à la suite d’essais conduits par celles-ci).
- D’étudier pour la première fois de façon aussi complète la pharmacologie des autres antirétroviraux (Rétrovir®, Epivir®, Combivir®, Zérit®, Videx®, Ziagen®) chez des patients en succès thérapeutique.
- De continuer la réflexion sur la détermination de ces concentrations dites « cibles », permettant de proposer une adaptation de la prise quotidienne des médicaments pour une personne, en augmentant ou diminuant les doses.
Et ainsi de mettre au point un autre essai clinique pour évaluer le bénéfice du suivi thérapeutique précoce sur la toxicité et l’efficacité long-terme.- Cophar I a donné naissance à Cophar II, qui utilisera les intervalles ainsi définis des concentrations plasmatiques pour adapter les posologies en fonction des concentrations de chaque patient.
