Cette année, la conférence de la CROI était particulièrement attendue pour la publication des résultats de nombreuses études internationales sur les co-infections VIH-hépatites et notamment trois études sur les résultats thérapeutiques de la bithérapie Peg-interféron + ribavirine chez des co-infectéEs VIH-VHC.
piqûre de rappel
L’interféron classique impose 3 injections hebdomadaires, alors que le peg-interféron permet une injection hebdomadaire. C’est l’intérêt majeur de ces formules retard, obtenues par peguylation, soit ajout de Poly-Ethyléne-Glycol à l’interféron, qui ralentit ainsi sa métabolisation et sa diffusion.
Il existe deux formes de peg, celui de Roche et celui de Schering-Plough. Ces laboratoires ont développé des interférons différents en vue de combattre les hépatites virales. Pour l’interféron classique comme pour le peg-interféron, il ne s’agit pas des mêmes molécules, même si elles sont proches :
– l’interféron ou peg-interféron-alfa 2a pour Roche
– l’interféron ou peg-interféron-alfa 2b pour Schering-Plough
les critères d’essai : peg meilleur qu’interféron ?
Le Pégasys® de Roche a une méthode de péguylation différente du Viraféron-Peg® de Schering-Plough, puisque le choix de Roche était de garantir une réelle demi-vie de l’interféron, un dosage efficace pour une semaine et plus. Quelques études ont démontré que la péguylation du Viraféron-Peg® arrive péniblement à garantir une couverture d’une semaine, à une dose suffisante pour être encore thérapeutique le dernier jour de la semaine. Cet échappement«dominical» peut probablement être la cause de certains effets secondaires, voire de mini-résistances pouvant réduire les chances de guérison sur le long terme, aussi appelée «réponse virologique soutenue».
– Apricot : cet essai international (19 pays) et privé (Roche), a été fait avec les produits de Roche : Pégasys® (Peg-Interféron) et Copégus® (ribavirine). Les participantEs étaient répartiEs en 3 groupes : un groupe bithérapie classique interféron/ribavirine, un groupe en bithérapie peg-interféron/ribavirine et un groupe intéressant, en monothérapie peg-interféron, le seul de ces trois essais.
– Ribavic : cet essai français, multicentrique et public (ANRS) compare deux groupes : un groupe bithérapie classique interféron/ribavirine, un groupe nouvelle bithérapie peg-Interféron (Viraféron-Peg®) / ribavirine (Rébétol®).
– ACTG A5071 : cet essai américain, multicentrique et public (ACTG) compare 2 stratégies d’escalade de doses. Pour le groupe I, démarrage à forte dose (induction) pendant les 3 premiers mois, avec l’interféron classique (6 millions d’unité, 3 fois par semaine) puis dosage classique (3 millions d’unités). Pour le groupe II, il n’y a pas d’escalade de dose du peg-interféron puisque le Pégasys® ne le permet pas, (contrairement au Viraféron-Peg®). Quant à la ribavirine, l’escalade de dose de 600 à 1000 mg, est gérée au cas par cas, selon la tolérance.
à 3 mois réponse antivirale précoce : pronostic de guérison ou d’échec ?
Chaque essai devait vérifier qu’une charge virale VHC indétectable à la 12éme semaine était un facteur significatif permettant de prédire des chances de guérison. En effet, pour les participantEs atteignant cette réponse précoce, il y aurait 90 % de chances de guérison à long terme. Par contre, pour ceux qui ne l’atteignent pas, 5 à 15 % guérissent malgré tout. Ce concept a été validé au préalable pour des mono-infectéEs VHC, or la réponse antivirale des co-infectéEs est sûrement moins rapide. Il s’agit d’un facteur favorable pour ceux qui l’atteigne, mais en cas de détectabilité au 1er trimestre de traitement, cela ne peut pas être considéré comme un critère impératif d’arrêt de traitement. Tout dépend de la motivation des malades à poursuivre le traitement.
régression des lésions du foie : sans intérêt ?
L’essai ACTG A5071 proposait de faire une biopsie au 6ème mois de traitement afin de permettre aux personnes ayant partiellement guéri leur lésions hépatiques, de pouvoir continuer le traitement complet. Cet essai a permis, pour la première fois, de reconnaître l’importance égale de deux objectifs idéaux, que touTEs ne pourront atteindre, mais qui peuvent plus motivant qu’un échec total :
– la guérison long terme grâce à l’action antivirale (PCR-VHC inférieure à 500 copies, 6 mois après le traitement),
– la guérison partielle grâce à l’action antifibrosante pouvant aller jusqu’à une régression de cirrhose. Cette guérison n’est que temporaire, si le virus est toujours présent (c’est ce qu’on définit aujourd’hui comme étant un échec antiviral).
Les laboratoires et les institutions refusent toujours de reconnaître officiellement cette indication antifibrosante qui reste pourtant une motivation importante pour les co-infectéEs.
les malades incluEs : luxe ou précarité ?
Pour ces 3 essais, les critères d’inclusion stipulaient une sérologie et une PCR VHC positive ainsi qu’une maladie du foie compensée. En moyenne chaque essai a recruté 20 % de femmes, les participantEs avaient un âge moyen de 40 ans, un génotype 1 du VHC pour 60 %, une cirrhose pour 15 %, 15 % étaient asymptomatiques au VIH sans antirétroviraux, une incubation moyenne du VIH de 11 ans et de 16 ans pour le VHC, le taux de CD4 moyenne à l’inclusion étaient de 520, la PCR VHC à 6 log en moyenne.
– Ribavic a inclu 412 co-infectéEs VIH-VHC. Cet essai exemplaire de la recherche publique française a détaillé précisément de nombreux éléments très utiles, comme par exemple :
• 80 % de contamination VHC par injection de drogues.
• 15 % de malades à transaminases normales, ce qui permet de confirmer que les transaminases normales ne sont pas un facteur évitant la fibrose, puisque 40% d’entre eux étaient en pré-cirrhose aussi,
• des CD4 inférieurs à 200 ont été fixé comme critère d’exclusion. L’essai Apricot a risqué d’inclure des personnes ayant un taux minimum de 100 CD4. Ces essais ont rapidement, confirmé une baisse moyenne de 120 CD4 au cours du premier trimestre de traitement, même si le rapport CD4/CD8 était conservé, voire augmenté.
– Apricot a inclu 868 co-infectéEs VIH-VHC.
– ACTG A5071 a inclu 133 co-infectéEs VIH-VHC.
effets secondaires, arrêts de traitement et décès : interféron toxique ?
– Ribavic : le résultat le plus inquiétant de cet essai est le pourcentage de participantEs (57 %) qui ont réussi à prendre le traitement proposé sur 6 mois ou 1 an, 42 % ont dû faire des pauses ou arrêter définitivement et 31 % ont subi des effets indésirables graves de grade 3 ou 4, intolérables ! Le détail de ces effets indésirables peut paraître catastrophique, pourtant il était indispensable de le détailler afin de faire connaître les risques spécifiques aux co-infectéEs. Nous pouvons dès maintenant exiger des programmes de soutien et d’accompagnement compétents pour les co-infectéEs VIH-VHC.
– Apricot : dans cet essai, il y a eu 25 % d’arrêts de traitement, 15 % d’effets indésirables et 8 % d’effets intolérables graves. Ces effets apparaissent moindres, si tant est que les échelles utilisées soient les mêmes. Les personnes ayant utilisé les deux peg-interféron rapportent des effets indésirables moins forts et plus gérables avec le Pégasys®. Par contre, la monothérapie peg-Interféron provoque autant d’effets indésirables et d’arrêts de traitement, hélas. La ribavirine reste vraiment indispensable.
– ACTG A5071 : cet essai a montré que l’escalade de dose de la ribavirine permettrait de mieux assimiler les effets du traitement puisqu’il n’y a eu que 12 % d’arrêts, seulement.
Les effets spécifiques suivants sont donc à prévenir ou à surveiller de très près :
• Contrairement à ce qu’on pensait, l’interféron pourrait provoquer de manière très rare, des échappements virologiques VIH, rapides et impressionnants, même si soit disant, «il n’y a aucun lien» avec l’interféron.
• Dès le 1er trimestre d’une thérapie par peg-interféron, une baisse accrue des globules rouges et des plaquettes a pu être constatée. Les baisses des neutrophyles, lymphocites et surtout des CD4 sont identiques avec l’interféron classique. La plupart de ces baisses sont réversibles à l’arrêt du traitement. Cependant, afin d’éviter un arrêt prématuré, en dessous de certains seuils, il est souhaitable de prendre des facteurs de croissance capables de combler ces baisses (Neupogen® ou l’erythropoïétine (EPO),
• 20 % des participantEs ont eu des aggravations de lipodystrophies, pendant ou après le traitement. Peu de médecins savent que l’interféron peut provoquer des troubles de la répartition des graisses et donc aggraver celle due aux antirétroviraux, même sous-jacente.
• Des interactions entre la d4T, la ddI et la ribavirine ont provoqué des hyperlactactémie et des pancréatites sévères. Il est donc impératif, avant un traitement avec ribavirine, de changer ces molécules… si possible.
• 6 décès ont eu lieu dans Ribavic (sur 412 participantEs) et 12 dans Apricot (sur 868), soit environ 1,5 % des malades. Seul Roche reconnaît que 2 décès sur 12 sont dus au traitement (l’un dû à l’interféron, et l’autre aux peg-interféron). Selon l’ANRS, il n’y a aucun lien entre les traitements de Schering-Plough et les 6 décès survenus.
Nous exigeons plus de détails, notamment concernant le manque de soutien et d’accompagnements des malades (car aucun suicide n’a curieusement été signalé) ; les équipes médicales débordées et surmenées ; les visites chez les spécialistes d’un quart d’heure chrono tous les 3 mois ; le silence et la compétition entre infectiologues et hépatologues ; etc. Tous ces manques d’attention et d’écoute dont nous avons écho, y compris dans le cadre de ces essais. Aujourd’hui 18 co-infectéEs décédéEs ont payé de leur vie l’apprentissage des infectiologues et des hépatologues. Nous attendons d’eux la mise en place d’équipes suffisantes et compétentes en matière d’accompagnement de multitraitement antirétroviral et peg-interféron/ribavirine. Nous ne supporterons plus l’annonce de décès aussi ambigus, en ces temps de silence coupable des médecins, face aux manques de moyens dans les hôpitaux publics.
payer si cher pour quels résultats ?
– Dans l’essai Ribavic pour ceux qui n’ont pas arrêté le traitement Viraféron-Peg® ou baissé les doses, il y a eu 27 % de guérison à long terme tous génotypes confondus, avec le peg-interféron/ribavirine, contre 19 % avec l’interféron/ribavirine. Pour les génotypes 1 et 4, il a eu 11 % de guérison à long terme avec le peg-interféron/ribavirine, contre 5 % avec l’interféron/ribavirine. Par contre, pour les génotypes 2 et 3, il y a eu 43 % de guérison à long terme avec le peg-interféron/ribavirine, et étonnamment 40 % avec l’interféron/ribavirine. Pour les malades porteurSEs de génotypes 2 et 3, il n’y aurait donc pas plus de guérisons avec le Viraféron-Peg®.
– Dans l’essai Apricot (avec Pégasys®) pour ceux qui n’ont pas arrêté le traitement ou baissé les doses, il y a eu 40 % de guérison à long terme tous génotypes confondus avec le peg-interféron/ribavirine, contre 20 % avec peg-interféron en mono et 12 % avec l’interféron/ribavirine. Pour les génotypes 1 et 4, il a eu 29 % de guérisons long terme avec le peg-interféron/ribavirine, contre 14 % avec peg-interféron en mono et 7 % avec l’interféron/ribavirine. Par contre, pour les génotypes 2 et 3, il y a eu 62 % de guérisons long terme avec le peg-interféron/ribavirine, et 36 % avec le peg-interféron en mono-thérapie et 20 % avec le peg-interféron/ribavirine. Ces résultats prometteurs restent à relativiser compte-tenu du manque de données détaillées à ce jour, même si les scores du Pégasys® en monothérapie quelque peu décevants, apparaissent toutefois supérieurs à la bithérapie classique interféron-ribavirine, 3 fois par semaine.
– Dans l’essai ACTG A5071 (avec Pégasys®) pour ceux qui n’ont pas arrêté le traitement ou baissé les doses, il y a eu 27 % de guérison long terme tous génotypes confondus, avec le peg-interféron/ribavirine, contre 12 % avec l’interféron-ribavirine. Avec le peg-interféron/ribavirine, il a eu 14 % de guérison à long terme, pour les génotypes 1 et 4, contre 73 % pour les génotypes 2 et 3. Cependant, la donnée essentielle de cet essai concerne les bénéfices en terme de guérison des lésions du foie (bénéfices histologiques). 45 % des co-infectéEs ont bénéficié d’une amélioration de l’état de leur foie et une régression de fibrose. Parmi les répondeurSEs virologiques soutenus (guérisons long terme), il y a eu 52 % d’amélioration, mais parmi les malades en échec virologique 6 mois après le traitement, il y a eu 36 % d’amélioration du foie.
Aujourd’hui, un échec virologique au traitement, est soit une charge virale détectable 6 mois après le traitement, ce qui ne veut pas dire pour autant que l’état du foie s’est amélioré. Une biopsie ou un Fibrotest® sont donc nécessaire 6 mois après le traitement afin de décider de la stratégie la plus adéquate : tenter à nouveau un autre traitement peg-interféron, une fois remisE du dernier, ou attendre les 3 ans nécessaires à la mise en place d’essais incluant de nouvelles molécules (antiprotéases, antihélicases, antipolymérases, antisens, etc.), attendues comme moins toxiques, selon les résultats préliminaires des essais de phase 1 et 2.
en conclusion
Il faut applaudir l’absolu machisme et la misogynie ambiante de ces essais, puisque pas une ligne des résultats annoncés ne concerne spécifiquement les femmes. Nous espérons que dans les résultats détaillés à venir nous aurons des résultats spécifiques femmes versus hommes, usagerEs de drogues versus alcooliques versus les modéréEs, les malades sous antirétroviraux versus les malades naïfVEs de traitement, les jeunes versus les ancienNEs, etc.
remerciements
Nous remercions Jules Levin, éditorialiste de NATAP, association américaine de malades d’hépatites, dont nous soutenons les analyses et les remarques pertinentes.
