Si les connaissances actuelles sur la prise en charge de tous les aspects du virus ne cessent de gagner en précision et en complexité, les perspectives nouvelles de le combattre sont très restreintes. C’est ce qui ressort de la XVème conférence mondiale sur le sida qui s’est tenue à Bangkok du 11 au 16 juillet 2004.
De l’épidémiologie à la prévention
Le thème retenu pour cette conférence, « Access for all », rappelle, s’il était encore besoin, que l’accès aux traitements n’est effectif que pour une minorité de malades. Pour autant, il ne faut pas oublier les nécessités d’une prévention efficace. Cette conférence a montré que de nouvelles options biomédicales sont possibles. Des solutions existent y compris pour les pays à faibles ressources, c’est-à-dire des pays où l’accès aux soins est pratiquement inexistant. Après trois ans d’abandon, un essai de phase III sur un microbicide a été enfin entrepris. Des essais sur les traitements prophylactiques et sur les vaccins sont en cours. On a aussi vu des études sur l’acceptabilité des traitements ainsi que sur les stratégies de prévention et d’administration des antirétroviraux.
Mais il reste encore des efforts à faire : améliorer le soutien psychologique, développer la dispensation de moyens de contraception et de préservatifs, offrir un meilleur soutien à ceux qui participent aux essais. Des travaux ont montré que la classification habituelle des modes de contamination est aujourd’hui faussée. Un usager de drogues a aussi des rapports sexuels ; un hétérosexuel a parfois des relations avec d’autres hommes. Les modes de contamination sont plus complexes que le schéma simpliste usuel le laisse entendre. En matière de techniques de prévention, il faut encore améliorer l’échange de seringues pour les usagers de drogues, l’accès de la prévention en milieu carcéral est insuffisant, voire inexistant. L’épidémiologie donne encore trop souvent des résultats faussés par les acteurs pour obtenir plus de crédits ou par les autorités pour minimiser les problèmes. Il faut de meilleures méthodes, plus précises, plus simples. Et puis, il faut arrêter de se focaliser exclusivement sur les chiffres de l’épidémie qui restent parfois un prétexte : il n’est pas nécessaire de connaître l’ampleur des contaminations pour se mobiliser. Enfin, dans de nombreux pays, les personnes les plus touchées sont aisément identifiables ; c’est en direction de ces personnes que l’accent doit être mis essentiellement en organisant une prévention ciblée : jeunes, travailleuses et travailleurs du sexe, femmes, personnes précaires.
Le vrai risque de la surcontamination
L’évolution des souches de virus est un thème particulièrement intéressant et qui va de pair avec l’épidémiologie, comme le montre une présentation russe. Long travail d’analyse des sous-types viraux, en particulier selon leur zone géographique d’apparition, cette étude montre, avec les modes de propagation du virus, la progression de ses changements génétiques, et surtout l’évolution des différents sous-types viraux selon les surcontaminations. Ainsi, l’ex-Union Soviétique a été envahie par deux sous-types, le virus B venu d’Occident via la Pologne, et le sous-type A qui provient du Sud-Ouest du pays, donc de l’Asie. Ces deux sous-types ont infecté les personnes à un niveau important dans les années quatre-vingt-dix et ont produit un virus hybride, le CRF03-A/B. L’intérêt de cette analyse a été de montrer que la virulence des virus (fitness) mesurée va de pair avec la vitesse de propagation de l’épidémie. Autrement dit, en se croisant et en se recombinant, les différents sous-types viraux peuvent en faire apparaître d’autres, plus efficaces, qui contaminent plus vite, plus souvent, et se propagent plus rapidement. C’est le cas du virus recombinant CRF03-A/B en Russie, qui a traversé le continent deux fois plus vite que les premiers sous-types identifiés dans le pays. Quand on dit que la surcontamination constitue un vrai risque…
Une session sur la surcontamination a d’ailleurs permis d’approfondir le sujet. Parmi les aspects abordés, il est question d’épidémiologie. Rappelons que le VIH existe sous deux formes, le VIH-1, le plus répandu et le plus connu, et le VIH-2, moins virulent. Le VIH-1 présente 3 types : O, M, et N. Le groupe M est de loin le plus classique. Il comporte de nombreux sous-types : A, B, C, …, K. Le sous-type B est essentiellement occidental (Europe, Etats-Unis). C’est aussi le plus étudié, en clinique comme pour les vaccins. 90 % des personnes suivies médicalement dans le monde ont le sous-type B, alors qu’elles représentent 10 % des personnes contaminées. Cela signifie donc que 90 % des personnes atteintes ont un sous-type non B et que la plupart d’entre elles ne disposent pas d’un réel suivi médical, voire ne disposent d’aucun accès aux soins, ou bien qu’elles ignorent leur sérologie. Or, on l’a vu dans l’exemple russe, les sous-types circulent, se mélangent par surcontamination et donnent naissance à de nouveaux sous-types dont on sait qu’ils peuvent gagner une plus grande virulence.
La session sur la « variabilité génétique de l’hôte et ses conséquences » ne fait que rajouter une couche à ce scénario alarmant. En effet, l’hôte du VIH, c’est nous. La variabilité correspond au fait que certains échappent au virus parce qu’ils sont porteurs d’une mutation génétique qui les protège. C’est l’exemple des personnes porteuses de la mutation delta 32, qui les empêche d’être contaminées par le VIH. Mais elles sont peu nombreuses. A contrario il y a aussi des variations génétiques qui nous rendent plus vulnérables au VIH. Et de la même manière, nous ne sommes pas tous égaux devant les effets indésirables des médicaments antirétroviraux.
Une épidémie plus que complexe.
Une session transversale était consacrée à la question des résistances et de la transmission de virus résistants. C’est là qu’on apprend que la prévalence de ces virus résistants progresse (et ce ne sont pas les plus ignorants qui sont concernés). Une synthèse américaine sur le sujet, qui a classé la prévalence des virus résistants chez les nouveaux contaminés par type et par mode de contamination, donne des résultats clairs : les homosexuels blancs sont concernés à 14 %, suivis de près par les femmes blanches. Les homosexuels hispaniques suivent (9 %) puis les gays afro-américains (8 %). Et, bien entendu, ces virus se transmettent, se combinent et évoluent parfois de manière surprenante.
Ces études provoquent un réel sentiment d’inquiétude. Comment ne pas comprendre que seule une vraie politique de prévention, efficace et acceptée, peut enrayer la catastrophe à venir, tant dans les pays occidentaux que dans les pays à faibles ressources ? En effet, le nombre de personnes nouvellement contaminées pour qui les options de traitement sont réduites va se multiplier. Par ailleurs, tous les traitements ne marchent pas forcément sur tous les sous-types viraux. Qu’en sera-t-il des nouveaux sous-types qui émergent constamment ? Quelles surprises l’adaptation si rapide de ce virus à son environnement nous réserve-t-elle encore ? Nous découvrons ces différents éléments au fil des recherches et des essais : ils montrent bien que l’épidémie est infiniment plus complexe qu’on n’a bien voulu le dire et peut-être le croire.
En matière de recherche fondamentale, il n’y a pas eu de révolution à cette conférence, mais le travail se poursuit essentiellement dans quatre directions.
– De nouvelles pistes thérapeutiques : où il fut question du T20 (est-ce vraiment nouveau aujourd’hui ?) en tant que médicament à cible virale et beaucoup de nouveaux produits à cible cellulaire qui sont encore en phase d’étude pré-clinique comme le 873 140 de GSK, le PRO140 qui cible le co-récepteur CCR5, ou bien d’autres qui ont une approche anti-CXCR4 ou même des produits se liant au récepteur CD4. Des recherches sont menées également sur les réservoirs latents du VIH, les lymphocytes infectés et inactifs, traités par des cytokines comme l’IL7 ou d’autres produits stimulants. Ces travaux s’appuient sur la découverte des mécanismes contrôlant la latence des lymphocytes.
– Peu d’avancées sur les vaccins thérapeutiques, exceptée la découverte de quelques nouveaux vecteurs sur les protéines virales GAG et ENV.
– Le chapitre principal de la recherche fondamentale reste celui consacré à
« l’évolution moléculaire du VIH ». Les scientifiques ont constaté combien il va être compliqué de maîtriser ces virus.
– À propos du vaccin contre le VIH, deux questions ont retenu l’attention des spécialistes : l’évaluation des essais d’efficacité avec des méthodes fiables et instructives ; la sempiternelle question des modèles animaux.
Cependant une grande confusion règne autour des questions relatives aux vaccins et aux microbicides. Plusieurs raisons peuvent l’expliquer : ils devraient être des outils de prévention, parce qu’ils sortent du domaine thérapeutique habituel ; ils offrent des moyens nouveaux de prévention ; la recherche n’envisage pas les microbicides et les vaccins séparément, mais uniformément ; les essais réalisés dans les pays du Sud affrontent à chaque fois les mêmes problèmes éthiques.
Cela rappelle les conclusions de la conférence de Dublin où huit points ont été mis en avant : il faut évaluer l’argent nécessaire pour pouvoir en demander plus ; la recherche sur les nouvelles technologies de prévention doit être envisagée globalement ; l’investissement des pays en développement doit être optimisé ; le vaccin doit être considéré comme un bien public vital ; il faut donc appeler à l’investissement du secteur privé dans ce sens, même si le vaccin n’a pas d’intérêt économique pour lui ; la recherche économique et sociale doit être développée ; la recherche vaccinale implique ensuite un large accès dans les pays destinataires, et les financements nécessaires pour mettre en place une production et une distribution efficace ; la mise en place d’un agenda commun permettant d’améliorer la coordination et la collaboration de tous les enjeux de cette recherche.
S’il est parfois rebutant de s’intéresser à la science fondamentale, plus elle sera intégrée aux autres aspects de la recherche sur le sida, plus il sera aisé de mieux la comprendre. Cette problématique nous apparaît souvent lorsqu’il s’agit d’écrire des articles pour Protocoles. La recherche fondamentale est ardue, mais les informations qui en découlent sont intéressantes pour l’avenir de nos pathologies. Nous faisons ainsi le pari de vous en informer en essayant de tirer vers le haut le niveau des connaissances.
Recherche en clinique, traitements et soins
« Les 20 antirétroviraux actuellement approuvés aux Etats Unis permettent de réaliser 1 333 combinaisons différentes de trithérapies. À partir de là, laquelle est la meilleure ? » C’est par ces mots que le rapporteur a résumé et posé la problématique de base de ce domaine. Voici les grandes lignes des travaux présentés à Bangkok.
L’étude sur la prévention de la transmission mère-enfant, dont nous avons déjà parlé à l’occasion de la dernière CROI de San Francisco a été à nouveau présentée à Bangkok devant un public large et plus concerné. Cette recherche montre que la prescription pour la mère et l’enfant d’une monothérapie (AZT) associée à des monodoses de névirapine au moment de l’accouchement permet, certes, de réduire la transmission, mais provoque également l’apparition de mutations qui rendent le virus résistant aux traitements dans 32 % des cas. L’adjonction de la combinaison AZT + 3TC à ce traitement réduit de 50 % à 9,8 % le risque d’apparition de résistances. Il est maintenant évident que la trithérapie doit devenir un standard, comme l’a d’ailleurs recommandé le groupe d’experts français. Cette recommandation est d’autant plus facile à tenir que les traitements génériques combinés le permettent.
Mention particulière à la présentation d’une technique de comptage des lymphocytes CD4 par fluorescence qui présente l’avantage d’être efficace, économique et aisément transportable.
Quant à la question du meilleur traitement, les essais de stratégie et de comparaison de molécules sont nombreux. L’utilisation du saquinavir associé à deux INTI donne de bons résultats dans les pays à faibles ressources (91 % des personnes ont moins de 50 copies du virus). La combinaison du lopinavir et ritonavir en booster permet d’obtenir un taux de 99 % des personnes dont le nombre de copies est inférieur à 400. Si l’on considère la question de la survie à long terme et la comparaison entre les combinaisons de traitements utilisées dans le cadre du plan dit « 3 fois 5 » de l’ONUSIDA, le départage est plus difficile à faire.
Mais rappelons-le, comme un orateur durant cette conférence, « ce qui est cher n’est pas forcément meilleur » tandis qu’apparaissait sur l’écran derrière lui « Fuzeon® », la molécule des laboratoires Roche.
Ce qui est économique est-il scientifique ?
Au cours d’une session intitulée « ART : when and what to start or change » (Quand et par quoi commencer ou changer de traitement), une intervention détaillant les résultats d’une recherche réalisée en Afrique du Sud afin de déterminer le meilleur moment de la mise sous traitement.
Cette étude détermine des critères de prise en charge différents de ceux de l’OMS, et suggère une prise en charge au stade 4 ou en dessous de 200 CD4. Le principal reproche que l’on peut faire à ce travail est de ne pas prendre compte d’autres critères, et en particulier celui de la charge virale qui fait partie des recommandations pour une meilleure prise en charge des malades. Le responsable de l’étude argumentait en rappelant les difficultés économiques de la prise en charge sous ARV en Afrique du Sud, parce que, d’une part cet examen est trop coûteux et que d’autre part la prise en compte des nouveaux critères d’accès aux ARV édictés par l’OMS dans le cadre du plan « 3 par 5 » ferait doubler le nombre de personnes sous traitement, augmentation que l’Afrique du Sud ne peut actuellement financer. Ce sont donc d’anciennes recommandations de l’OMS qui ont été prises en compte. Évidemment, l’argument est imparable. Il manque toujours de l’argent pour les traitements et les outils de diagnostic et de suivi.
Le plus contestable dans cette approche est de ne pas faire la distinction entre la conclusion et la recommandation. Que les recommandations des chercheurs prennent en compte les réalités financières, on peut le comprendre. Mais sur quels résultats nous appuyer pour demander plus d’argent si les essais concluent en fonction des critères économiques existants, et non en fonction de recommandations scientifiques permettant une prise en charge optimale ?
Ces questions se posent également à l’écoute du compte rendu d’un essai en cours incluant 300 femmes enceintes et qui leur propose d’ajouter 4 ou 7 jours de la combinaison AZT + 3TC à la mono-dose de névirapine qu’elles reçoivent à l’accouchement. Cet essai vise à réduire les résistances à la névirapine. 7 jours de traitement sont plus intéressants que 4 et un auditeur prend la parole pour demander l’avis de l’orateur sur un autre essai identique qui vise à démontrer l’efficacité d’une prescription d’AZT + 3TC pendant 21 jours. La réponse de l’orateur sera identique dans les deux cas : l’intérêt de ces essais n’est pas de savoir si les résistances seront réduites significativement et si cela représente un intérêt médical, mais seulement de valider qu’une prescription de 21 jours de la combinaison d’AZT + 3TC ne représente pas un coût trop élevé.
Il est évident que la culture française qui dissocie la prise en charge médicale et son coût ne nous aide pas à être d’accord avec cette analyse. Mais nous restons persuadés que des essais réalisés dans les pays du Sud (et en particulier en Afrique du Sud) sont indispensables pour obtenir des recommandations optimales. Les chercheurs doivent être consultés sur l’impact des restrictions économiques, mais en aucun cas ils ne doivent les intégrer dans les contraintes de leurs essais.
