La diffusion d’information scientifique et médicale est la raison d’être de Protocoles. Ce travail de restitution nous semble prioritaire. Ce n’est pas l’avis de touTEs, si l’on s’attarde sur l’absence de rendu des résultats de certains essais. Nous ne nous lasserons pas de le dire : information = pouvoir.
7 ans, âge de raison ?
L’histoire suivante est malheureusement vraie. Il est séropo depuis de longues années. En mai 1997, il est entré dans la cohorte Aproco, car une antiprotéase faisait alors partie de son traitement. Il consultait, et consulte toujours, dans un grand hôpital parisien. A chaque visite, il a rempli un auto-questionnaire sur sa qualité de vie, sur la régularité des prises de médicaments, sur toutes les difficultés d’un traitement lourd et qui ne finira pas… A notre demande, en ce joli mois de novembre 2004, il a fouillé dans ses archives, soigneusement conservées, lui qui est une personne informée et observante. Il a trouvé ceci.
– Une note d’information concernant la constitution de la DNAthèque de la cohorte Aproco-ANRS EP 11. Il ne l’a pas renvoyée, car il a pensé que la recherche proposée était mal définie, qu’il n’y avait aucune certitude sur la réelle information des patients à propos des résultats et trop de liens possibles avec la recherche privée. Cette note datait d’octobre 2001.
– La Gazette d’information n°5 …à propos d’Aproco, d’octobre 2002.
– Et enfin la Gazette d’information n°6 …à propos d’Aproco-Copilote d’octobre 2003.
Soit 3 documents pour 7 années de suivi. Les autres numéros de la Gazette ont peut-être été rédigés, mais pas forcément distribués…
Son opinion concernant ces gazettes est sévère. Il pense qu’elles ne disent rien et le disent mal. Elles ne semblent faites que pour culpabiliser le participant à propos de son observance et de son suivi.
C’est peu pour tant de patience (7 ans) et pour tant de difficultés quotidiennes. Depuis octobre 2001, il n’a plus été sollicité pour participer à la banque d’ADN. C’est d’autant plus regrettable que ce type d’étude apporte des informations essentielles sur l’évolution clinique, au long cours, des personnes sous traitement antirétroviral comportant une ou plusieurs antiprotéases.
L’ANRS au sein de l’AC 7 (Action coordonnée n° 7) soutient 9 cohortes nationales et certaines depuis plus de 15 ans. On retrouve au sein de cette AC la plupart des investigateurRICEs responsables de ces cohortes et, depuis peu, un représentant du TRT-5. Le budget destiné au fonctionnement est un budget global, si bien qu’aujourd’hui la mise en place d’une nouvelle cohorte, comme par exemple une cohorte de suivi des personnes ayant pris de l’IL-2 dans le cadre d’essais ou par ATU n’est pas une chose simple. On constate pourtant qu’un certain nombre de laboratoires pharmaceutiques apportent leur soutien au fonctionnement des cohortes et d’Aproco en particulier !
L’un des premiers chantiers affichés par l’AC7 est de travailler à l’amélioration de l’information régulière des personnes inclues dans les cohortes. Cette information doit absolument leur parvenir afin que leur participation soit éclairée, et qu’elles restent mobilisées durant les nombreuses années que nécessite ce genre de recherche. L’avantage est tant pour les participantEs que pour les chercheurSEs qui réduiront ainsi les perduEs de vue.L’un des premiers chantiers affichés par l’AC7 est de travailler à l’amélioration de l’information régulière des personnes inclues dans les cohortes. Cette information doit absolument leur parvenir afin que leur participation soit éclairée, et qu’elles restent mobilisées durant les nombreuses années que nécessite ce genre de recherche. L’avantage est tant pour les participantEs que pour les chercheurSEs qui réduiront ainsi les perduEs de vue.
Aproco
La cohorte Aproco-ANRS EP 11 a été mise en place à partir de mai 1997, pour suivre des personnes vivant avec le VIH et débutant un traitement antirétroviral comprenant une antiprotéase. Il s’agissait d’étudier l’évolution clinique et biologique de ces personnes sur une longue période (2 ans + 2 ans) ainsi que les évènements indésirables graves sous traitement et secondairement, corréler l’observance et les échecs thérapeutiques. Nous avons parlé d’Aproco dans Protocoles n°2. Près de 1 280 personnes ont été incluses au total. Plusieurs sous-études ont été mises en place, telles que Aprovir (1997, protocoles virologiques et pharmacologiques), Aprochart (2000, changement de traitement) et une étude des troubles métaboliques dite étude TM.
Cette cohorte a permis de mettre en évidence trois points importants.
-1° La relation entre le taux d’ARN VIH plasmatique et la remontée des CD4, avec la démonstration que la pente des CD4 au long terme est indépendante sous IP de la réponse virologique initiale.
-2° Des troubles métaboliques ont été constatés après 17 mois de traitement : signes de lipodystrophie, d’atrophie chez les sujets âgés et d’hypertrophie plus fréquents chez les femmes. Une glycémie élevée était constatée chez 25 % des personnes, une hypertriglycéridémie chez 28 % et un cholestérol supérieur à 5,5 mmoles/l chez 57 %.
-3° Une étude de l’observance a montré que celle-ci n’est pas une caractéristique intrinsèque de chacun, les auto-questionnaires le montrent. Il existe une fluctuation pour la majorité des participants au cours du temps.
L’utilité de la mise en place de telles cohortes est évidente, les informations recueillies par leur qualité scientifique et leur abondance ne peuvent que permettre l’amélioration de la prise en charge de toutes les personnes séropositives. Les consultations régulières, qui reproduisent autant que possible le suivi habituel, doivent permettre à chaque fois au clinicien de délivrer une information complète sur l’évolution de la cohorte, sur les résultats scientifiques obtenus, avant leur parution dans des revues spécialisées ou lors de congrès internationaux. Cette règle ne doit jamais être transgressée. Une «Gazette périodique» apporte cette information, mais sa périodicité, trop peu fréquente, une fois l’an, en a diminué l’impact. Le mode de distribution et sa mise à disposition dans les centres ne permet pas d’être certain qu’elle parvienne aux personnes inclues. Enfin, il faudrait s’assurer que l’iinformation soit bien comprise et qu’elle servira aux malades.
Une DNAthèque a été mise en place en 2001. Les participants de la cohorte Aproco ont pu voir leur suivi prolongé dans une nouvelle cohorte Copilote qui en a pris le relais, ceci à partir de mai 2003, pour 3 ans renouvelables. La décision de cette prolongation n’a pas été simple, pour des raisons entre autres financières.
DNAthèque de la cohorte Aproco
A partir d’octobre 2001, il a été demandé aux personnes participant à Aproco de donner leur consentement en vue de la constitution d’une banque d’ADN, après avoir été informés de l’utilité d’un tel projet. La constitution de cette DNAthèque a un but : étudier les facteurs qui permettraient de prédire l’efficacité des traitements et la survenue des complications dues à ces mêmes traitements.
Parmi ces facteurs prédictifs, certains sont propres à chaque personne, au niveau des gènes présents dans les cellules. Il a été établi que certains gènes sont associés à une progression plus lente de l’infection par le VIH et aussi à une meilleure réponse au traitement, par exemple le gène CCR5 et son variant delta 32.
Dans certaines maladies, on a montré que d’autres gènes sont liés à une fréquence plus grande d’effets indésirables des médicaments, surtout ceux qui sont métabolisés au niveau du foie.Cette recherche, concernant les facteurs génétiques, pourrait à terme permettre de prescrire à chaque patient le traitement qui lui conviendrait le mieux.
La banque d’ADN a été constituée à partir de 653 participantEs auxquelLEs on a prélevé un volume de 30 ml de sang. L’ADN extrait des cellules sanguines (le reste du prélèvement sera stocké sous forme de culot sec/asséché) en deux endroits différents pour des raisons de sécurité (à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière et au Généthon à Evry). Le choix des gènes à étudier est défini par un Comité de suivi de l’étude. La décision d’utiliser l’ADN stocké est sous la responsabilité des investigateurs de la cohorte. La durée de stockage et d’utilisation est prévue pour 10 ans après la clôture de la cohorte. En cas de prolongation, un nouveau consentement devrait être demandé. Aucune donnée nominative, clinique ou biologique n’est communiquée aux différents laboratoires qui travaillent sur les échantillons d’ADN.
Il a été prévu d’étudier un grand nombre de gènes (une vingtaine) qui participent au contrôle de la multiplication du virus et à la toxicité des antirétroviraux (gènes du métabolisme des médicaments, gènes de fonctionnement de certains organes et métabolismes liés à la toxicité).
A terme, les objectifs de cette étude, qui a été considérée comme une étude avec bénéfice individuel direct, sont de déterminer la place des facteurs génétiques, à côté des facteurs virologiques, immunologiques, pharmacologiques et d’observance sur la réponse au traitement et les complications (toxicité) liées au traitement.
La première étude réalisée sur l’ADN extrait a porté sur le gène du récepteur CCR5 et son variant delta 32, elle permet aussi de tester la qualité de l’ADN recueilli. CCR5 et CXCR4, appelées co-récepteurs, sont des molécules présentes à la surface des lymphocytes CD4 qui participent à la fusion de la membrane de la cellule et de l’enveloppe du virus, en permettant à celui-ci d’infecter le lymphocyte. CCR5 delta 32 est un variant de CCR5 codant pour une forme inactive au moment de la fusion. L’étude de ce gène a été réalisée avec succès chez 93 % des participants de la banque. Après l’analyse de ce gène CCR5, il reste suffisamment d’ADN pour la suite des études. Pour chaque projet soumis, la validation dépend de l’accord du Conseil scientifique et du Comité de suivi, mais aussi d’une garantie de faisabilité en terme de financement. A la fin de chaque étude les résultats sont transmis à la base de données de l’INSERM de Bordeaux, sous anonymat total, par la chaîne informatique mise en place.
Aspects éthiques
Toute information concernant la banque d’ADN reste confidentielle suivant les règles du secret médical, y compris sur les lieux du stockage de l’ADN. Toutes les données recueillies sont rendues anonymes avant toute saisie informatique. La banque et ses données ne peuvent aboutir à aucune commercialisation.
Sont pourtant évoquées, dans l’avenir, la possibilité de dépôt de brevets, et d’une collaboration avec l’industrie. Ces points sont à débattre sous haute surveillance, l’ANRS cédant ses pouvoirs aux organismes membres du GIP (INSERM, CNRS, etc.) pour les dépôts de brevets. Ces projets nous inquiètent et nous serons attentifs à ce qu’aucune dérive ne les accompagne.
Une information régulière et complète doit permettre aux personnes ayant donné leur consentement au moment de la constitution de la banque de suivre toutes les étapes des recherches engagées. Si nous insistons sur cette question d’information, c’est qu’actuellement elle est loin d’être satisfaisante, le rendu d’information est quasi inexistant et malgré la présence constante (depuis 1997) des représentantEs de malades, celle-ci, au travers des quelques notices d’informations et des « Gazettes », n’a pas toujours été aussi suivie et claire que nécessaire. La « Gazette » n° 7 d’octobre 2004 est consacrée à l’état d’avancement de la banque d’ADN. N’hésitez pas à la réclamer à votre praticienNE.
Avant chaque publication de résultats scientifiques, une information individuelle puis collective est indispensable. Il faudra beaucoup de temps avant qu’une prise en charge particulière découle des recherches engagées depuis bientôt 3 ans. Les personnes atteintes souhaitent être tenues au courant des progrès de la science. Répondre à leur attente est une façon de les respecter et de leur donner le sentiment que leur don est utile.
Copilote
Non convaincue par l’apport scientifique d’Aproco, l’ANRS a cependant accepté, sous la pression des associations et des investigateurs de poursuivre la cohorte Aproco, sous la forme de Copilote (COhorte de Patients mis sous Inhibiteur de protéase, suivi LOng Terme), ANRS EP 22, qui s’est accompagnée d’une baisse de ses participantEs (de 1 280, ils sont aujourd’hui 630).
Les cohortes reflètent mieux la «vraie vie» que ne le feront jamais les essais thérapeutiques. A partir d’avril 2003 il a été proposé aux participants d’entrer dans cette nouvelle cohorte et donc de signer un nouveau consentement après avoir pris connaissance d’une nouvelle note d’information. Même médecin consultant, même service hospitalier, même suivi.
L’enjeu est une évaluation sur 10 ans ! Les informations fournies par Aproco sont importantes, elles incitent à poursuivre dans cette voie. En effet, parmi les effets indésirables constatés se placent en premier les troubles métaboliques et les lipodystrophies (modification de la répartition des graisses). Les lipodystrophies sont apparues chez 60 % des participantEs dès 12 mois de suivi. De même, les cas de troubles glucidiques apparaissent encore plus fréquemment. Ceci conduit automatiquement à envisager une augmentation du risque cardio-vasculaire dans les années à venir. Une visite annuelle très complète est prévue, avec une épreuve de tolérance au glucose pour dépister un diabète, un scanner du tronc et des cuisses pour évaluer une modification de répartition des graisses et un auto-questionnaire. La co-infection par les virus des hépatites B et/ou C est associée à des atteintes hépatiques fréquentes. Tous les effets indésirables, constatés par les médecins ou ressentis par les personnes atteintes, ont des conséquences sur la qualité de vie et l’observance aux traitements, d’où le maintien de l’auto-questionnaire.
L’étude de l’observance et de la tolérance semblent être l’objectif majeur de l’équipe de Copilote, car le succès des traitements semble en partie conditionné par ces deux éléments. L’amélioration de la qualité de vie est, et reste, un problème majeur.
Aujourd’hui, en 2004, environ 630 personnes ont donné leur consentement et participent à Copilote. Les investigateurRICEs souhaitent aller jusqu’à 800 personnes. Un dialogue entre clinicienNEs et participantEs semble être d’une importance capitale pour que, sur une aussi longue période, une information de qualité puisse être recueillie. En octobre 2004, une Gazette d’information n°7 vient d’être rédigée, par l’équipe investigatrice, le laboratoire d’éthique de l’hôpital Necker et unE représentantE des associations de malades. Elle est essentiellement consacrée à la banque d’ADN.
Afin d’améliorer les choses, il nous paraît important de pointer les lacunes d’une cohorte par ailleurs pleine d’enseignement : en effet, à quand un réel rendu individuel des évènements et des résultats ? Il faut qu’à l’avenir, grâce à un budget particulier, inexistant aujourd’hui, une information soit rédigée, diffusée et expliquée aux participantEs d’Aproco-Copilote. Et ce n’est pas aux associations de faire ce travail, il revient de fait aux personnes les mieux placées, c’est à dire leurs investigateurRICEs.
Responsables de Aproco/Copilote
Les investigateurs principaux sont les Prs Catherine Leport, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris 18ème et François Raffi, CHRU – Hôtel-Dieu, Nantes.
Les méthodologistes sont les Prs Chêne et Salmon, INSERM Unité 330, Bordeaux.
