Deux thèmes d’actualités ont été traités dans cette première plénière de la CROI 2006, un point de science sur l’hépatite C et, dans la série des comémorations, une de plus pour cette année, les dix ans de la trithérapie.
C’est un chercheur japonais du metropolitan institut for neuroscience de Tokyo, Takaji Wakita, qui entame la journée par une présentation originale sur l’hépatite C. Son sujet est assez abscons pour qui n’est pas familier de la recherche sur les maladies infectieuses. Il nous parle de la culture du virus de l’hépatite C. Ses travaux marquent un progrès décisif dans la recherche fondamentale sur cette maladie puisque la connaissance des mécanismes des virus ainsi que la mise au point de nouveaux traitements nécessitent tous deux de pouvoir se livrer à des expériences de laboratoire sur les virus. La chose est suffisamment connue dans le domaine des maladies infectieuses : la recherche d’une infection chez un malade s’est fait traditionnellement par la mise en culture de prélèvements afin de détecter la multiplication des agents pathogènes. Par extension, cette méthode de culture de bactéries permet aussi la recherche et la mise au point de traitements. Ainsi un antibiotique sera d’abord testé dans un tube où l’on cultive l’agent à combattre avant de procéder à des essais animaux puis humains. Et, bien évidemment, cette méthode permet aussi l’observation et l’analyse de ces bestioles en laboratoire. Lorsqu’il s’agit de virus, les choses se compliquent. En effet, un virus ne se cultive pas comme ça, simplement dans une boite. Pour se répliquer, il doit infecter une cellule hôte et l’utiliser pour qu’elle fabrique de nouveaux virus. Le problème est donc multiple : d’une part il faut savoir cultiver des cellules cibles, d’autre part, il faut réussir à y implanter le virus et enfin, il faut que la réplication fonctionne. Dans le cas du virus de l’hépatite C justement, il n’est pas aussi évident d’imaginer pouvoir cultiver des cellules hépatiques, de pouvoir les infecter avec un virus et que les cellules se mettent à produire des virus viables, c’est-à-dire capables d’infecter à leur tour de nouvelles cellules. Jusqu’à présent, on a dû avoir recours à des artifices pour y arriver. Autrement dit, les biologistes avaient recours à des manipulations du virus d’origine afin de le rendre apte à ces études. Ils ont fabriqué, à partir d’un VHC naturel, un virus baptisé Replicon capable d’infecter in vitro des cellules et de les forcer à fabriquer des copies. Evidemment dans un tel cas, tous les résultats d’études et d’analyse que l’on peut faire sont sujets à incertitude puisqu’il ne s’agit pas du virus naturel. Cela explique pourquoi la présentation de ce matin de Takaji Wakita revet une importance particulière : il nous propose un virus de l’hépatite C isolé chez un patient atteint d’une hépatite fulminante et appelé JFH-1 qui a la capacité de se répliquer dans des cellules du foie en culture. Le JFH-1 appartient au génotype 2a du VHC. Les essais réalisés montrent que ce virus à l’état naturel est cultivable mais surtout que les virions produits par les cellules en culture sont capables d’infecter de nouvelles cellules aussi bien en culture que chez l’animal. Ce modèle va permettre un développement plus rapide de nouvelles thérapies puisque les chercheurs disposent maintenant d’un outil d’expérimentation idéal. Une étude a déjà été réalisée par l’équipe japonaise pour montrer que le récepteur cellulaire CD81 n’est pas utilisé par le virus pour pénétrer les cellules cibles comme on l’avait supposé. Ce modèle va aussi permettre une étude plus poussée de toutes les étapes du cycle de réplication virale. Enfin, tout un programme de recherche et de test de nouvelles thérapies va pouvoir être réalisé.
John Bartlett de la John Hopkins University de Baltimore propose ensuite son analyse de dix ans de traitements antirétroviraux puissants, les HAART (Highly active antiretroviral treatments) que l’on appelle couramment trithérapies, ainsi que quelques conclusions pour l’avenir. Il rappelle le contexte de l’apparition de ces traitements, à la XIe conférence mondiale de Vancouver en 1996. Les bases de ce qui fait le quotidien de la maladie étaient alors énoncées : la dynamique de réplication virale était clairement établie, l’importance de la charge virale était proposé comme marqueur d’évolution de la maladie et surtout, les premiers résultats d’essais de triple combinaisons d’antirétroviraux associant des analogues nucléosidiques à une molécule d’une autre classe montraient leur capacité à contrôler la charge virale. Ce fut une véritable révolution puisqu’en peu de temps, la tendance s’est inversée : les décès ont considérablement chuté et de ce fait l’on a commencé à voir le nombre de séropositifs augmenter. Parmi les principaux faits marquants de ces dix années que John Bartlett a tenu à citer, le premier est sans conteste l’utilisation de la charge virale considérée comme un standard dès 1997. Puis en 1999, l’apparition de l’efavirenz, en 2002, Abott met sur le marché le Kaletra, en 2003 l’essai ACTG384 consacte la trithérapie Efavirenz/AZT/3TC comme le traitement de référence. Puis Gilead montre l’intérêt de son nouveau produit, le tenofovir en 2004. La même année, l’essai ACTG5095 montre qu’avec une association de trois analogues nucléosidiques on peut faire aussi bien, c’est l’avènement du trizivir combinaison de AZT/3TC/abacavir. Enfin, tout récemment, l’essai Gilead 934 détrône le traditionnel combivir en montrant l’intérêt de la combinaison Efavirenz/tenofovir/emtricitabine.
Néanmoins, ces succès ne doivent pas faire oublier les questions non résolues. A l’heure actuelle, l’infection à VIH reste une infection chronique qu’on ne sait pas éliminer. Il n’est pas possible d’arrêter les traitements malgré les études d’interruptions qui pour l’instant ne donnent pas de résultat satisfaisant. Toutes les stratégies ont échoué : cela a commencé par les arrêts après le traitement de la primoinfection dans l’hypothèse de renforcer l’immunité. Cela a continué avec les essais d’arrêt en phase chronique destinés à resensibiliser des virus devenus résistants. Même les essais de vacances thérapeutiques n’ont pas prouvé leur avantage. Plus récents, les essais d’induction maintenance n’ont pas encore permis d’approcher de la bonne stratégie. Toutes ces idées sont le résultats de l’apparition de plus en plus marquée d’effets indésirables de la prise de traitements au long cours.
Mais l’histoire se poursuit. Pas moins d’une soixantaine de molécules sont actuellement à l’étude à tous les stades. Bon nombre d’entre elles ne passeront pas la barre des études cliniques mais la vivacité de cette recherche contraste singulièrement avec les autres domaines. Ainsi, l’analyse des innovations des cinq plus grandes firmes pharmaceutiques présente un résultat surprenant puisqu’elle montre 15 antirétroviraux, 4 autres antiviraux et rien dans les autres maladies infectieuses.
Ces succès ne doivent pas faire oublier les défaites. Elles sont au nombre de trois : l’absence de guérison, l’absence de vaccin, l’absence de prévention efficace. Les questions qui se posent à la recherche sont claires :
– quand commencer le traitement,
– comment gérer les hépatites,
– comment résoudre la question de la prévention,
– quel rôle donner aux nouvelles classes d’antirétroviraux, anti-CCR5, inhibiteurs d’intégrase pour citer les plus avancés,
– comprendre et apporter des solutions aux effets indésirables à long terme, notamment les complications métaboliques.
Pour ce qui est des questions particulières aux pays à faible ressources,
– de nouveaux traitements abordables sont nécessaires,
– savoir gérer la question des résistances aux INNTI,
– comment gérer et quand commencer les traitements de la tuberculose et des maladies opportunistes,
– quels problèmes posent la diversité des sous-types viraux.
Ces dix ans ne sont qu’une étape. Bien des questions devront encore être résolues avant que se profile une nouvelle image de la pandémie.
Parmi les autres sessions du jour, il en est une qui est venue compléter à merveille cette rétrospective, c’est la présentation des nouvelles pistes de traitement. Quelques idées sur les recherches en cours :
– Gilead travaille sur le GS9148, un nouvel analogue nucléotidique. L’ensemble des études précliniques actuelles permet d’imaginer un produit bien étudié sur la question de la toxicité qui devrait se présenter en une prise quotidienne.
– DOT est un produit de la recherche universitaire américaine. Il s’agit d’un analogue nucléosidique particulièrement étudié pour être efficace sur les virus ayant acquis les mutations de résistance aux grands classiques de cette classe. Il a aussi été étudié pour ne pas poser les mêmes problèmes de toxicité que les produits exixtants.
– Chez Tibotec, on travaille sur un concept nouveau : un NcRTI. Il s’agit d’un produit bloquant la trancriptase inverse mais qui n’est ni un analogue, ni un non nucléoside. Le produit actuellement étudié a un profil de résistance tout à fait remarquable qui lui permet d’être actif sur les virus résistants au ténofovir. De plus il a été testé en association avec ce dernier avec lequel il pourrait agir en synergie.
– Un grand retour : celui de Trimeris, le fabricant de l’enfuvirtide (T20). Après l’abandon du T1249, on avait eu un peu de mal à croire à la poursuite des recherches sur les inhibiteurs d’entrée de la même classe dans cette firme américaine soutenue par le géant suisse Roche. Ils nous présentent les premiers résultats de deux produits beaucoup plus adaptés et performants, le TRI999 et le TRI1144. Beaucoup plus efficaces que le T20, ils ont aussi une biodisponibilité étonnante et un efficacité à très faible dose qui peut faire imaginer un traitement en une prise hebdomadaire. Tant mieux puisque ces molécules sont toujours, comme le T20, des monstres certainement utilisés en injection. Ils ont surtout l’avantage de posséder un haut niveau de barrière génétique, c’est-à-dire que les mutations de la protéine qu’ils bloquent, la GP41, ne confèrent que peu de résistance au produit.
– La recherche universitaire japonaise nous propose des anti-CXCR4, les KRH3955 et KRH3140. Les études précliniques ont permis d’espérer un produit à très longue durée de vie qui pourrait être utilisé en quelques prises par semaine voire une prise tous les 15 jours.
Bien entendu, tous ces roduits sont actuellement au stade préclinique. Il faudra encore de longs et rudes efforts pour les mener au stade clinique. Ceux qui sortiront des premières expérimentations humaines viendront peut-être renforcer le lot des molécules actuelles qui ont bien besoin de ces innovations.
Dans le reste du programme de la journée, deux symposiums sur des aspects particulièrement opposés ont occupé la fin de l’après-midi. D’une part la recherche sur les techniques de prévention proposait les grands thèmes de ce domaine : recherche de prophylaxie pré-exposition, le point sur les microbicides, l’état des recherches sur les vaccins et tests VIH à la portée de tous. De l’autre côté du grand couloir du centre de congrès de Denver, les plus mordus de la recherche fondamentale se sont passionnés pour les co-facteurs cellulaires de résistance antivirale innée. Les questions traitées ici consistaient à comprendre comment le VIH peut infecter des cellules en dehors de leur cycle de réplication, quels sont les facteurs intracellulaires susceptibles de résister aux rétrovirus et pourquoi ces facteurs qui fonctionnent si bien chez les primates infectés par le SIV fonctionnent si mal chez les humains contre le VIH.
Le site web de la conférence propose de plus en plus de sessions en webcast. Cette année la plupart des présentations y sont disponibles, en anglais, bien sûr.
