La quatrième conférence de l’International Aids Society sur la pathogenèse, les traitements et la prévention de l’infection par le VIH s’est déroulée à Sydney du 22 au 25 juillet 2007. 6 700 participants étaient réunis pour suivre les présentations, les réunions satellites, les posters, etc. Nous y étions aussi.
En bref, la prévention fait son entrée dans le monde scientifique. Introduite il y a deux ans à la conférence de Rio, la prévention s’est concrétisée à Sydney par de multiples sessions discutant de l’avancée de nouvelles techniques de réduction des risques (circoncision, microbicides, prophylaxie pré-exposition ou PrEP et vaccins). A noter en particulier, la session consacrée à l’éthique dans la recherche biomédicale : elle a permis de poser un certain nombre de questions éthiques sur l’extension des recherches aux nouvelles techniques de prévention, sur la question de la compréhension de sujets de recherche de plus en plus compliqués et donc la signification du consentement éclairé signé par les participants. En bref, la prévention fait son entrée dans le monde scientifique. Cette session, pour nous qui avons été partie prenante dans l’émergence de questions éthiques essentielles au moment de la mise en place des premiers essais de prophylaxie pré-exposition, est aussi un signe de l’appropriation de ces questions par le milieu de la recherche.
Reprenons les bases
Les recherches pour tout comprendre de la pathogenèse du VIH sont longues et complexes. Les grands principes de l’histoire naturelle de la maladie sont maintenant bien connus : la destruction progressive des lymphocytes CD4 circulants est la cause d’un déficit immunitaire qui conduit au sida. On sait aussi que la réplication virale est nécessaire à la destruction des lymphocytes CD4 et donc au déficit immunitaire qui conduit au sida. Mais les lymphocytes ne sont pas tous identiques.
Les lymphocytes sont un type de globules blancs, de petite taille, à un seul noyau, produits par les tissus lymphatiques et spécialisés dans la défense immunitaire de l’organisme. Il existe deux sortes de lymphocytes, les lymphocytes B, qui sont essentiellement producteurs d’anticorps, donc associés à l’immunité humorale (déclenchement des sécrétions des différentes cytokines) et les lymphocytes T responsables de l’immunité cellulaire (réponse des cellules aux antigènes). Les lymphocytes T sont des cellules de l’immunité qui ont subi une maturation au niveau d’une glande, le thymus, d’où leur appellation. Il en existe deux types : les lymphocytes T CD4 sont les coordinateurs des différentes réactions immunitaires, ils sont la cible principale du VIH qui les détruit. Les lymphocytes T CD8 agissent en éliminant les cellules malades (cellules infectées, tumorales, etc.). L’ensemble des lymphocytes T CD4 est constitué de cellules naïves et de cellules mémoires. Les lymphocytes naïfs sont des cellules qui n’ont pas encore rencontré l’antigène qui les infectera. Elles deviendront alors des cellules actives qui se multiplient rapidement, produisant une réaction immunitaire spécifique contre l’antigène rencontré. Lorsque l’antigène disparaît, par destruction de celui-ci, les CD4 actifs meurent et seul un petit nombre, devenu inactif subsistera pour constituer les CD4 mémoires. Ceux-ci ont la particularité de réagir plus vite et plus efficacement au moment d’une nouvelle rencontre avec le même antigène. Les lymphocytes mémoires infectés peuvent constituer une réserve de cellules capables de produire du VIH (qu’elles ont intégré dans leur génome) en cas de réactivation. Elles constituent ce qu’on appelle un réservoir. En présence d’un traitement antirétroviral actif, leur nombre ne diminue que très lentement, d’où la persistance de l’infection au cours du temps. La maturation du système permet donc de distinguer les lymphocytes naïfs localisés essentiellement dans les ganglions lymphatiques et capables de monter de nouvelles réponses, les lymphocytes effecteurs qui circulent et ciblent les agents pathogènes présents et les lymphocytes mémoire-centrale qui sont là pour garder la trace des réponses passées et qu’on localise dans les ganglions lymphatiques ?
Du fondamental à la clinique
La plus grande partie des études de physiopathologie ont été menées chez les singes infectés par un virus simien très proche du VIH. L’intérêt a surtout été de comparer les infections chez les singes capables de contrôler le virus et ne développant donc pas l’infection, avec celles des singes dont la maladie ressemble à celle de l’homme. De toutes ces recherches, il ressort que l’importance de l’activation du système immunitaire permet de prédire la progression de l’infection par le VIH. L’activation immunitaire est communément mesurée par la charge virale (la quantité de VIH circulant dans le sang). Mais certains chercheurs ont proposé des marqueurs plus spécifiques comme la mesure des CD38 dont l’expression est liée à l’activité immunitaire ou CD70 qui prédisent mieux le risque de progression de la maladie.
Mais qu’entend-on au juste par activation immunitaire ? Essentiellement trois choses : les cellules activées expriment les marqueurs d’activation, elles accomplissent certaines tâches [les lymphocytes B produisent des anticorps, les lymphocytes T, les cellules NK et d’autres émettent des cytokines] et surtout, elles entrent dans un processus de réplication. Une autre manière d’évaluer l’activation immunitaire est donc de mesurer l’activité de réplication. Ce faisant, les chercheurs ont pu observer que le remplacement rapide des cellules CD4 et CD8 était considérablement ralenti par l’usage de traitements antirétroviraux. Autrement dit, les traitements réduisent l’activation immunitaire. Par ailleurs, en recherchant la voie par laquelle le VIH provoque l’activation immunitaire, un ensemble de recherches a montré que les lymphocytes CD4 et CD8 sont stimulés par l’intermédiaire d’une famille particulière de récepteurs aux agents infectieux, les Toll-like receptors (TLRs). Il s’agit en fait d’un système de défense rapide de l’organisme, sensible à des motifs simples spécifiques d’agents infectieux. Or le VIH est capable d’activer certains de ces récepteurs et leur stimulation conduit à l’activation des lymphocytes. Mais cette activation se traduit diversement selon les sous-types cellulaires. En particulier, les CD4 mémoire centrale sont activés mais déclenchent un processus d’apoptose, c’est-à-dire de mort cellulaire programmée. Par ailleurs, la migration des cellules vers ou en dehors des ganglions lymphatiques est perturbée.
L’ensemble de ces recherches constitue donc un modèle intéressant permettant de comprendre la lente progression des séropositifs vers le déficit immunitaire dans l’histoire naturelle de la maladie. L’étape suivante, c’est de passer de la recherche à la clinique et donc de se demander s’il serait intéressant de contrôler l’activation immunitaire.
Cela pourrait permettre :
1- de renforcer la restauration des CD4 chez les personnes chez qui un traitement efficace n’y parvient pas, ou chez celles dont le traitement ne parvient pas à supprimer totalement la réplication du VIH ;
2- de retarder le démarrage des traitements antirétroviraux ;
3- de prévenir les complications non liées au sida qui peuvent survenir en phase chronique de la maladie ;
4- d’obtenir un compte de CD4 normal chez les malades en traitement, car même après 5 ans de trithérapie efficace, environ 20 % des personnes ont un compte de lymphocytes CD4 inférieur à la normale.
Les premiers de la classe
Aujourd’hui, il est encore et toujours nécessaire de mettre au point de nouveaux agents, que ce soit pour les malades qui n’ont jamais été exposés aux antirétroviraux pour qui de meilleurs traitements donneront plus, et plus longtemps, de chances de succès de ce premier traitement, ou pour les personnes plus avancées qui ont besoin de nouvelles lignes de traitement capables d’efficacité sur des virus résistants aux traitements existants. Ce besoin est d’autant plus étendu que de plus en plus de malades sont sous traitement, notamment dans les pays du Sud où le nombre de personnes dont le virus a développé des résistances augmente.
En développement clinique précoce, autrement dit en phase IIA, ce ne sont pas moins de huit produits qui sont actuellement testés : apricitabine, amdoxovir, fosalvudine, elvucitabine et le petit dernier UK-453.061, qui sont les nouveaux inhibiteurs de la transcriptase inverse ; on compte aussi deux nouveaux anti-CCR5 en cours d’essai et un produit original, un inhibiteur de maturation, le bevirimat (PA 457).
Les produits les plus avancés en recherche qui vont arriver prochainement sur le marché sont au nombre de six. Trois parmi eux sont déjà disponibles en Autorisation temporaire d’utilisation (ATU), ce sont : l’etravirine (TMC 125), un inhibiteur de la transcriptase inverse, le maraviroc, le premier anti-CCR5 et le raltegravir, le premier inhibiteur de l’intégrase.
Ces trois produits sont suivis de près par trois autres dans les mêmes classes : la rilpivirine (TMC 278), autre inhibiteur de la transcriptase inverse ; le vicriviroc est le second anti-CCR5 ; l’elvitegravir est le prochain inhibiteur d’intégrase.
Quelques explications : la transcriptase inverse est cette protéine virale très complexe qui est capable de recopier le génome viral constitué d’ARN en un demi brin d’ADN qui pourra ensuite être inséré dans le génome cellulaire. Compte tenu de l’importance de cette fonction, du fait qu’elle exerce un des premiers rôles de l’infection d’une cellule et qu’il s’agit d’une protéine totalement spécifique du virus, tous les regards des chercheurs sont tournés vers elle afin de dénicher le produit capable de la bloquer sans qu’elle puisse par des mutations, échapper à ce blocage. La transcriptase inverse, c’est un peu comme une main fermée sur un collier de perles qui se servirait du pouce pour faire avancer le collier perle après perle. Le collier représente ici la chaîne d’ARN à reproduire. Du côté des doigts se forme la chaîne d’ADN par ajout des éléments l’un après l’autre. A chaque ajout, le pouce fait avancer la chaîne dans la main. Les nucléosides sont des faux éléments qui viennent bloquer le mécanisme d’avancée, les non nucléosidiques sont des produits capables de bloquer le mouvement du pouce.
Un inhibiteur de maturation est un produit capable de bloquer le processus de formation final du virus, processus qui permet la constitution de la capsule protégeant le génome viral.
Un inhibiteur de l’intégrase a pour cible la phase de transfert de l’ADN nouvellement formé vers son futur emplacement, le génome de la cellule infectée.
Des effets qui tardent à se faire connaître
Les questions qui se posent le plus à propos de tous ces produits concernent avant tout les agents des nouvelles classes d’antirétroviraux. En effet, dans les classes anciennes, on a appris avec le temps à connaître leur manière d’agir cliniquement, les effets indésirables et les toxicités, les résistances susceptibles de se développer. C’est tout cela qu’il reste à découvrir au fil du temps d’utilisation des inhibiteurs de l’intégrase et du corécepteur d’entrée CCR5. Plusieurs sessions au cours de la conférence de Sydney sont venues apporter divers résultats nouveaux, d’usage à plus long terme, ou quelques études complémentaires.
Les résultats accumulés dans les essais du raltegravir et de l’elvitegravir, les deux inhibiteurs d’intégrase, montrent que ces produits sont particulièrement puissants. Une combinaison thérapeutique qui les associe arrive à réduire la charge virale des malades nettement plus rapidement que l’efavirenz (Sustiva®). En revanche, les mutations de résistance du VIH contre ces attaques sont typiques et très efficaces. Autrement dit, ils ont non seulement une barrière génétique faible, mais en plus les résistances sont croisées. Utilisés aujourd’hui essentiellement en traitement de l’échec, il est donc plus que jamais nécessaire d’associer ces nouveaux composants à d’autres produits efficaces pour ne pas risquer de griller des cartouches inutilement.
Pour les anti-CCR5, les choses sont toujours aussi étranges et les questions qui se posent sont toujours les mêmes. Il y a un certain paradoxe à constater que ces traitements donnent des résultats intéressants dans les essais menés chez les personnes ayant reçu des traitements depuis longtemps, et semblent moins intéressants comme traitement de première ligne. L’essai de ce type du vicriviroc avait d’ailleurs été suspendu pour manque d’efficacité. Les résultats de l’essai Merit de phase III montrent en effet une certaine faiblesse du maraviroc comparé à l’efavirenz. Le paradoxe vient de ce que tout le monde s’accorde sur le fait que, dans l’histoire naturelle de la maladie, les virus utilisant le CCR5 comme co-récepteur d’entrée sont largement dominants dans les premières phases tandis que le tropisme CXCR4 apparaîtrait en fin de maladie en s’accompagnant d’une aggravation clinique et d’une virulence plus forte. Faute d’avoir étudié et mieux compris le changement de tropisme dans l’histoire naturelle de la maladie, les cliniciens cherchent aujourd’hui à l’aveuglette à se servir de ces médicaments un peu étranges.
Dans la pratique, et contrairement à l’argumentaire développé à l’origine qui prétendait qu’en utilisant un médicament qui cible un composant cellulaire, il n’y aurait pas de développement de résistance possible, on voit aujourd’hui qu’il existe aussi une résistance aux anti-CCR5. La première est évidente, c’est le changement de tropisme du virus. Il semble que dans la plupart des cas apparus dans les essais, la cause a été la présence initiale d’un virus à double tropisme [capable d’utiliser CCR5 aussi bien que CXCR4 pour entrer] ou d’un mélange de virus dans lequel les VIH au tropisme CXCR4 sont en trop petit nombre pour être détectés par le test utilisé. Mais il existe aussi des mutations de résistance du virus qui s’adapte au complexe formé par le récepteur CCR5 auquel est attaché la molécule inhibitrice. Reste alors la question du test de tropisme. Le traitement n’ayant résolument aucun intérêt chez les personnes dont le virus est à tropisme CXCR4 ou chez les double tropismes, un test est nécessaire avant l’usage de ce médicament. Ce test phénotypique est fourni par une seule firme américaine à ce jour : il est cher et il est assez peu sensible puisque, notamment, il rate des personnes ayant un mélange de virus dans lesquels les tropismes CXCR4 sont trop faiblement représentés.
