Voyage au centre du vaisseau
Le rétrécissement de nos vaisseaux pouvant déboucher sur un infarctus est un long processus qui démarre dès nos jeunes années. S’étalant sur une durée moyenne de 50 ans, ce processus baptisé athérosclérose nécessite la coopération de multiples types cellulaires et de facteurs solubles environnant. Ce chapitre se propose de passer tout cela en revue rapidement pour mieux comprendre comment on peut exploiter ces connaissances pour évaluer notre risque cardiovasculaire. En effet, en dehors des facteurs de risque classique comportementaux – entre autres, la consommation de tabac, encore et toujours – ou génétiques, de simples dosages de certains des facteurs solubles identifiés pourraient compléter cette panoplie.
Petit à petit, la plaque d’athérome fait son nid… Toujours lors de sa revue des complications cardiovasculaires à la CROI, Peter Reiss rappelle les étapes de développement de celles-ci où l’inflammation joue un rôle majeur. Elle entraîne l’activation des cellules qui tapissent la surface interne de nos vaisseaux (l’endothélium), ce qui conduit au recrutement local de plaquettes et à l’infiltration de monocytes qui vont alors se transformer en macrophages et en cellules spumeuses (‘foam cells’ en anglais, état correspondant à la présence de gouttelettes de graisse.) avec production de cytokines, puis au recrutement de cellules lymphocytaires dont des CD4 activés, toujours avec production de nouvelles cytokines (interleukines, le facteur nécrosant des tumeurs TNF-alpha). Ceci renforce de façon chronique les premières étapes et conduit à la formation et à la croissance de ce que l’on appelle une plaque d’athérome. L’ensemble de ce processus prend plusieurs années jusqu’à ce qu’une instabilité se produise qui conduit à la rupture de la plaque et un état de thrombose (caillot sanguin) qui va lui entraîner l’occlusion du vaisseau et pour finir un infarctus.
Zoom moléculaire. Les mécanismes moléculaires sont bien connus et les molécules impliquées répertoriées : molécules assurant le contact entre différents types cellulaires dont la molécule VCAM-1 (Pour molécule adhésive cellulaire vasculaire de type 1.) ; interleukines sécrétées favorisant le recrutement de diverses cellules, protéases dégradant les composants extracellulaires et fragilisant les structures dont la plaque d’athérome, mais assurant aussi le largage dans la circulation de facteurs en activant d’autres associés à la coagulation et la thrombose. Il résulte de tout cela une production d’interleukine 6 (IL-6) circulante qui va conduire à la production par le foie d’autres facteurs circulants comme la protéine C réactive (Abrégée sous sa forme anglo-saxonne en CRP.) qui pourrait aussi jouer un rôle dans l’initiation et la progression du processus.
Marqueurs de risque cardiovasculaires
Parmi tous les effecteurs mentionnés ci-dessus, plusieurs sont étudiés pour voir si leurs niveaux sanguins reflètent un état pathologique vasculaire. C’est le cas pour la molécule de surface VCAM-1 qui peut aussi être produite sous forme sécrétée, mais aussi pour les facteurs solubles de type interleukine, TNF-alpha et CRP. Un test très sensible appelé hs-CRP (Pour high sensitivity C reactive protein.) permet d’évaluer le risque cardiovasculaire chez les personnes en bonne santé. Il est actuellement en cours d’évaluation dans de nombreux essais cliniques.
Le VIH pas si innocent pour le coeur
En dehors des effets éventuels des antirétroviraux que nous utilisons, le virus lui-même est-il à même d’augmenter le risque de développer des complications cardiovasculaires ?
DAD. Peter Reiss présente des données montrant qu’en l’absence de traitement, le VIH entraîne une augmentation de tous les marqueurs utilisés pour suivre l’activation de l’endothélium (VCAM-1), l’inflammation (IL-6, hs-CRP, TNF-alpha) et la coagulation. Au départ du traitement, on constate par contre une tendance à une diminution du niveau de ces marqueurs, quoique cela ne soit pas systématique. En particulier, selon les études, il est possible de montrer une diminution ou une augmentation du marqueur hs-CRP. La question se pose de savoir si cela a un lien avec le genre des personnes participantes, le type de traitement.
VIH et rétrécissement vasculaire. Une autre présentation orale par Carl Grunfeld de l’université de Californie à San Francisco montre que le VIH est un facteur de risque cardiovasculaire en lui-même, du même ordre de grandeur que le fait de fumer (présentation portant le numéro 146). Plutôt que de mesurer des marqueurs sanguins accessibles par simple prise de sang, l’auteur a mesuré par imagerie médicale l’athérosclérose au niveau de la carotide. Comme indiqué plus haut, avant que la transformation vasculaire ne se transforme en complication clinique, il y a un rétrécissement de la lumière du vaisseau (où circule le sang) et celui-ci peut être visualisé. En fait, le rétrécissement associé à l’athérosclérose est dû aux événements précités qui se produisent non pas dans la lumière mais à l’intérieur du vaisseau, au niveau des couches que l’on appelle intima et média, c’est-à-dire, respectivement, la partie interne tapissée par l’endothélium et la partie moyenne contenant des fibres élastiques et des cellules musculaires dites lisses. Des études antérieures visant à établir si le VIH augmentait le risque cardiovasculaire montraient des résultats divergents. En fait, ces divergences seraient liées à la façon de mesurer l’épaisseur de l’intima-média, plus spécifiquement selon que l’on mesure dans la carotide commune qui n’est pas soumise à turbulence ou dans le bulbe carotidien qui elle est soumis à turbulence et donc plus à même de permettre un dépôt de cholestérol.
Au cours de l’étude FRAM (acronyme pour ‘Fat Redistribution and Metabolic change in HIV infection, aussi appelée étude Framingham en écho à l’équation dite de Framingham qui permet de calculer son risque cardio-vasculaire.), l’auteur a donc comparé les mesures d’épaisseur de l’intima-média aux deux sites chez des personnes séronégatives ou séropositives des deux sexes. Il en ressort que le site du bulbe présente une différence plus marquée. En moyenne, l’épaisseur à ce nouveau est de 1,17 mm chez les personnes séropositives de l’étude par rapport à 1,06 mm chez les séronégatives – les chiffres sont de 0,88 et 0,86 mm au niveau de la carotide commune. L’investigateur rapporte aussi que le rétrécissement était plus marqué chez les femmes que chez les hommes, la différence s’amenuisant si l’on ne prend en compte que les personnes fumant des deux sexes. Au-delà de la démonstration d’un risque inhérent au VIH lui-même, l’auteur insiste sur la nécessité d’effectuer les mesures sur la zone appropriée, même si cela est plus compliqué, un constat qui devra être pris en compte pour la prise en charge.
Un élément du mécanisme ? Enfin, côté mécanisme, une autre présentation indique que la protéine virale nef joue un rôle dans la dyslipidémie (présentation CROI portant le numéro 147). Ces travaux ont été effectués chez des singes (macaque Rhésus) infectés par l’équivalent du VIH humain et à qui les investigateurs/trices ont donné un régime alimentaire riche proche du notre. La protéine nef produite par les cellules infectées par le VIH se retrouve dans le foie et le sang et perturbe alors les flux de cholestérol (blocage de l’efflux) dans divers types cellulaires. Le lien avec le risque cardiovasculaire serait l’accumulation de cholestérol dans les macrophages qui, comme nous l’avons vu plus haut, est lié à la formation de la plaque d’athérome (formation de cellules spumeuses).
ARV et mesure du risque cardiovasculaire
Toutes ces études posent immédiatement la question de savoir comment évaluer le risque cardiovasculaire lors de notre suivi. Un simple dosage sanguin suffit-il ou bien faut-il en passer par un examen plus complexe, voire – hélas, en ces temps de logique comptable – plus coûteux ? Toujours sur la base des mécanismes décrits plus haut, la recherche de différence d’expression entre les différents acteurs moléculaires impliqués a aussi été menée lors de la prise d’antirétroviraux, dont l’abacavir.
SMART, abacavir et marqueurs sanguins. L’utilisation d’abacavir est associée dans SMART à une augmentation statistiquement significative de deux marqueurs : l’interleukine 6 (+15 %) et hs-CRP (plus de 25 % ). Ces données ont été obtenues au recrutement chez 791 personnes utilisant des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Par contre, dans une autre étude correspondant à un essai randomisé – HEAT comparant un groupe prenant abacavir et lamivudine (ABC/3TC) et un groupe prenant ténofovir et emtricitabine (TDF/FTC), tous les deux plus lopinavir boosté au ritonavir (LPV/r, c’est-à-dire Kaletra) – aucune différence n’a été constaté au niveau de ces deux biomarqueurs. Si la charge virale est contrôlée partiellement ou indétectable, l’influence de l’abacavir sur les marqueurs ne se traduit pas par un profil clair. Cependant, au moins dans une étude (cohorte de l’ouest de l’Australie), il semble qu’il y ait une augmentation d’un des marqueurs de l’inflammation, le TNF-alpha.
Autres études sur abacavir et marqueurs sanguins. Frank Palella de Chicago (présentation numéro 150LB) rapporte aussi ses conclusions quant à l’effet de l’abacavir sur trois marqueurs investigués (interleukine-6, hs-CRP et D-dimère, un produit de dégradation d’un des composants principaux des caillots sanguins, la fibrine). S’appuyant sur des données issues du suivi comparatif de paires de personnes appariées selon qu’elles initient un traitement contenant ou non de l’abacavir – 197 paires de femmes issues du suivi WIHS (The women’s interagency HIV study, étude américaine visant à évaluer l’impact du VIH chez 3 768 femmes.) et 129 paires d’hommes issus du suivi MACS (Multicenter AIDS Cohort Study, étude prospective américaine de cohorte multicentrique regroupant 6 972 hommes homosexuels et bisexuels séropositifs suivis au cours de leur infection par le VIH et leurs traitements.) –, il conclut qu’il n’y a pas de différence au niveau des biomarqueurs qu’il y ait prise ou non d’abacavir. Des fluctuations de niveau des marqueurs sont constatées entre visite initiale et suivis ultérieurs, mais elles sont du même ordre en présence ou non d’abacavir. Enfin, entre hommes et femmes, les niveaux intrinsèques de D-dimère et CRP sont différents.
Et les plaquettes ? Si risque cardiovasculaire il y a lors de la prise d’abacavir, comme le suggèrent quatre analyses sur six, tout ceci ne nous donne pas une vision claire de ce qu’il faudrait faire pour évaluer ce risque en cas de prise d’abacavir lors de notre prise en charge. Une dernière piste mérite d’être mentionnée. Il s’agit d’une étude rapportée par Claudette Stachel de Dublin (présentation numéro 151LB). S’appuyant sur le constat que la formation d’un caillot impliquant les plaquettes est essentielle pour l’initiation et la progression d’un infarctus, elle a étudié plus particulièrement l’agrégation des plaquettes.
Suite à un prélèvement sanguin, on peut récupérer les plaquettes et les soumettre dans un tube à essai à l’action de différentes molécules physiologiques connues pour les activer et entraîner leur agrégation. Ce qui fut fait à partir de prélèvements de plaquettes humaines effectués chez des personnes prenant divers traitements dont, pour certaines, de l’abacavir. Il en ressort que les plaquettes s’agrègent plus chez les personnes sous abacavir. Cette étude ne nous dit pas comment l’abacavir entraîne cet effet sur les plaquettes, mais elle va dans le sens attendu (agrégation des plaquettes favorise la formation d’une thrombose et augmente le risque d’infarctus).
L’analyse de la réversibilité du phénomène est prévue, un point important pour évaluer l’intérêt de ces observations dans la mesure où le risque cardiovasculaire avec l’abacavir est réversible. Il faudra aussi généraliser ces observations à un effectif plus grand et d’horizons variés.
