Dans le dernier numéro, nous rendions compte des derniers résultats présentés à la conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI) en février 2009 concernant le risque d’infarctus du myocarde associé à la prise de certains antirétroviraux, en particulier l’abacavir[[L’abacavir est le nom de la molécule commercialisée sous le nom Ziagen et en combinaison avec d’autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse dans Kivexa (avec la lamivudine/Epivir) et dans Trizivir (avec la lamivudine et la zidovudine/Rétrovir).]]. Nous concluions sur les recommandations émises par un des orateurs de la conférence, en attendant celles du groupe d’expertEs françaiSEs pour la prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH. C’est maintenant chose faite, le groupe a rendu ses recommandations ainsi que l’agence européenne du médicament (EMEA).
Dans notre dossier CROI de mars 2009 (Protocoles 55) sur la prise d’antirétroviraux et le risque cardiovasculaire, nous rapportions les résultats de quatre études montrant une association entre l’exposition à un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ou analogue nucléosidique (INTI), l’abacavir, et le risque d’infarctus du myocarde ou d’autres événements cardiovasculaires (études DAD[[DAD : acronyme pour ‘Data collection on Adverse events of anti-HIV Drugs’. Base de données des effets secondaires dus aux antirétroviraux intégrant 11 cohortes, soit 33 347 personnes vivant avec le VIH sur 212 sites en Europe, aux Etats-Unis et en Australie.]], SMART[[SMART : essai interrompu en janvier 2006 visant à évaluer l’impact d’une stratégie d’interruptions de traitements antirétroviraux en fonction du nombre de CD4 et ayant conduit à l’observation que cette stratégie était plus susceptible d’entraîner le développement d’infections opportunistes, de complications cardiovasculaires, de toxicités rénale ou hépatique, voire la mort.]], la base hospitalière française (BHFVIH), STEAL[[STEAL : étude de simplification de traitement antirétroviral chez des personnes ne présentant pas de virémie.]]), alors que dans deux autres études, ceci n’était pas constaté (essais cliniques du laboratoire Glaxo-SmithKline GSK, et étude longitudinale de cohorte ALLRT[[ALLRT : étude longitudinale de cohorte – abréviation anglaise pour ACTG (AIDS clinical trials group) longitudinal linked randomized trials – regroupant des personnes participant à des essais cliniques.]]). L’analyse de ces résultats a conduit l’agence européenne du médicament à émettre un avis sur un éventuel changement de traitement. Celui du groupe d’expertEs françaiSEs est plus détaillé et présente aussi des recommandations pour l’utilisation des inhibiteurs de protéase en rapport avec le risque d’infarctus.
L’avis de l’agence européenne du médicament
Après avoir passé en revue les données récentes sur le risque d’infarctus du myocarde associé avec la prise d’abacavir, le comité des produits médicaux à usage humain de l’agence européenne du médicament concluait le 29 avril dernier qu’il n’y avait pas suffisamment de preuves pour recommander un changement de traitement pour la prise en charge.
Cet avis a été émis par le comité suite aux divergences entre les résultats des différentes études – y compris les données de la base hospitalière française – et au fait qu’un lien causal entre le traitement par l’abacavir et le risque d’infarctus ne pouvait être ni confirmé, ni réfuté. De plus, à ce jour, le comité rappelle qu’aucun mécanisme biologique n’explique l’accroissement potentiel du risque d’infarctus associé à l’abacavir.
Cependant, le comité précise que lors d’une prescription d’abacavir, leLa prescripteur/trice doit faire en sorte de minimiser les facteurs de risques cardiovasculaires modifiables – tabac, hypertension artérielle, hyperlipidémie.
L’avis du groupe d’expertEs françaiSEs pour la prise en
charge médicale des personnes vivant avec le VIH
De son côté, le groupe d’expertEs vient de publier un addendum en date du 13 avril 2009 au rapport publié en juillet 2008 qui tient compte des nouvelles données présentées à la CROI [ addendum du 13 avril 2009 au chapitre 5 sur le ‘Traitement antirétroviral’ ]. Certaines pistes distinguant ces études ont été identifiées pour tenter d’expliquer les divergences des conclusions. Le groupe d’expertEs a constaté que dans ces deux dernières études reprenant les essais randomisés, les participantEs étaient en majorité naïfVEs d’antirétroviraux à l’inclusion et avaient donc une charge virale élevée, de plus ils/elles étaient en moyenne 10 ans plus jeunes que ceux/celles de DAD et du BHFVIH. Pour les personnes incluses dans les quatre études montrant un risque accru, le groupe d’expertEs note aussi que celles-ci avaient en grande majorité été pré-exposées à d’autres analogues nucléosidiques avant de recevoir l’abacavir. Le groupe d’expertEs a conclu en précisant que la question restait toutefois posée c’est-à-dire savoir si le sur-risque d’infarctus du myocarde concernait l’ensemble des personnes recevant de l’abacavir ou uniquement celles non-naïves qui commençaient l’abacavir.
Précisions des expertEs
Le groupe d’expertEs a ainsi introduit une nouvelle section intitulée « risque coronarien et exposition aux antirétroviraux » dans son rapport et émet les nouvelles recommandations suivantes pour prendre en compte le risque cardiovasculaire, et plus particulièrement coronarien, chez toutes les personnes vivant avec le VIH :
« Les interventions nécessaires pour agir sur les paramètres modifiables (tabac, lipides, glycémie, HTA, exercice, régime) doivent être mises en œuvre. »
« Chez des patients naïfs de traitement, les données disponibles ne permettent pas d’émettre de recommandation concernant le choix de l’abacavir au regard du risque cardiovasculaire. »
« Chez des patients ayant un haut niveau de risque cardiovasculaire et une charge virale indétectable, il convient d’éviter d’introduire l’abacavir s’il existe une alternative efficace. »
« Chez des patients ayant un haut niveau de risque cardiovasculaire et une charge virale indétectable sous un traitement comportant l’abacavir depuis plus d’un an, les données disponibles ne permettent pas d’émettre de recommandation générale sur l’indication de retirer l’abacavir ; une analyse individuelle du rapport bénéfice/risque est recommandée. »
En plus du risque éventuel associé à l’abacavir, les nouveaux résultats des études DAD et de la base française hospitalière (BHFVIH) indiquent que l’exposition cumulée à certains inhibiteurs de protéase (IP ; IP/r quand boostés au ritonavir) peut entraîner un risque accru d’infarctus du myocarde. Toujours dans la même nouvelle section, le groupe d’expertEs a donc introduit la recommandation suivante :
« L’augmentation progressive du risque coronarien avec l’exposition cumulée à certains IP/r (lopinavir/r, fosamprénavir/r) doit être prise en compte. Ceci peut conduire à considérer un changement d’IP, soit au sein de la classe des IP [au profit de saquinavir/r, possiblement atazanavir/r ou darunavir/r mais on ne dispose pas de donnée concernant le sur-risque coronarien lié spécifiquement à l’exposition prolongée à ces 2 derniers IP], soit en changeant de classe d’antirétroviral. Dans cette perspective, une analyse individuelle du rapport bénéfice/risque est recommandée, et il est indispensable de s’assurer (en considérant toute l’histoire thérapeutique du patient) que le médicament introduit et ceux qui lui seront associés sont pleinement actifs*[par l’utilisation de tests de résistance notamment]. »
Il est à noter que le risque identifié suite à l’exposition aux inhibiteurs de protéase étudiés ne concerne pas le saquinavir, que celui-ci soit boosté ou non par le ritonavir. Dans le paragraphe sur les schémas validés concernant le choix de l’inhibiteur de protéase, citant toujours les nouvelles données de DAD et celles issues de la base hospitalière française, le groupe conclut ainsi que l’exposition au saquibavir boosté au ritonavir (SQV/r) « n’est pas associée à une augmentation significative du risque d’infarctus du myocarde. » En conséquence, le groupe d’expertEs recommande :
« saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour constitue une des options d’IP à utiliser préférentiellement pour le traitement initial, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaires. »
Pour finir, le groupe d’expertEs indique la conduite à tenir chez les enfants. Il n’est pas recommandé de changer quoi que ce soit pour les enfants vivant avec le VIH puisque, la problématique du risque cardiovasculaire ne justifie pas de remplacer l’abacavir par un des analogues nucléosidiques actuellement disponibles en pédiatrie.
