Les connaissances liées à l’expression des gènes ne sont pas faciles à concevoir tant elles sont en perpétuelle évolution. Prenons le temps de détailler certains concepts afin de permettre d’approfondir un sujet ardu mais accessible en échange de quelques efforts.
Prenons le temps de décortiquer l’appellation HDAC. Il y a tout d’abord les histones. De quoi s’agit-il ? Notre patrimoine génétique est constitué de longues séquences d’ADN, la fameuse double hélice où chaque composant (ou base) du code génétique – les A, T, G et C – s’apparie à sa base complémentaire – A avec T et G avec C. Là, c’est pour la composition primaire. Il n’y a pas vraiment de rupture dans les séquences d’ADN que l’on rencontre dans nos chromosomes. Le long ruban hélicoïdal de bases appariées doit être organisé pour éviter de devenir une structure chaotique, imaginez un fil de laine que vous ne regrouperiez pas sous forme de pelote de laine… L’ADN ne forme pas une pelote mais s’enroule tout de même autour de petites structures qui lui permettent de rester cohérent. Ce sont en quelque sorte des mini-pelotes, appelées nucléosomes. Le centre d’une mini-pelote n’est pas de l’ADN mais un ensemble de protéines, précisément les histones. Ces histones sont au nombre de huit, et forme un octamère. L’ADN s’enroule peu autour de chacune de ces structures octamériques puisque seulement 146 paires de base environ sont en contact avec, l’équivalent de deux tours de pelote. La suite du ruban d’ADN interagit avec une autre mini-pelote et, au final, le tout se présente comme un chapelet de ces petites structures, ce qui constitue la chromatine. Voilà pour le H de HDAC, les histones. Encore un petit effort.
La chromatine existe sous deux formes : lorsque les gènes correspondants sont actifs, elle est plutôt peu compacte et appelée alors euchromatine, sinon, sous sa forme dense, il s’agit de l’hétérochromatine – la forme la plus compacte et la plus connue est celle des chromosomes visibles quand une cellule va se diviser. C’est maintenant qu’intervient l’acétylation. Concrètement, il s’agit d’une modification chimique – l’ajout d’un groupement acétyl, soit un atome de carbone lié à un oxygène et à un méthyl, lui-même étant un carbone lié à trois atomes d’hydrogène (un groupement COCH3 en résumé). En quoi cette modification a-t-elle une influence sur l’ADN ? En fait, ce sont les histones qui sont modifiées de cette façon dans les cellules. De forme compacte, elles interagissent sur leur surface avec l’ADN qui s’y enroule, mais elles présentent des parties terminales en forme de protubérance – si l’ADN est une suite d’acides nucléiques, une protéine est une suite d’acides aminés ; il y a donc un début et une fin, et l’une de ces extrémités n’est pas intégrée dans la forme compacte. Si l’histone est acétylée sur un acide aminé particulier de cette protubérance, sans rentrer dans les détails chimiques de charge positive qui devient neutre, la structure de la chromatine se détend. Sous cette forme, d’autres protéines peuvent interagir et faciliter l’expression des gènes, dont les fameux facteurs de transcription évoqués plus haut – la transcription est l’étape qui permet de convertir l’ADN en ARN, prélude à la traduction en protéine. Par contre, si les histones ne sont pas acétylées, la chromatine est compactée et la transcription des gènes est empêchée. Il ne nous reste plus qu’à préciser comment l’acétylation est modulée.
L’acétylation des histones est le fait des enzymes appelées histone acétyltransférases et le phénomène inverse, la déacétylation (élimination du groupement COCH3), est dû aux HDAC, les enzymes déacétylases donc. Si les enzymes HDAC l’emportent, elles favorisent donc des formes de chromatine compacte avec extinction de l’expression des gènes. C’est ce qui se passe très vraisemblablement lorsque les lymphocytes T CD4 se mettent au repos. Pour réactiver l’expression du VIH dans ces cellules, l’idée a donc germé, il y a quelques temps dans les laboratoires de recherche d’utiliser des inhibiteurs de ces enzymes. Un anti-HDAC, en empêchant la déacétylation et donc en maintenant des histones sous forme acétylée, favorise l’expression des gènes, dont ceux, potentiellement, du VIH intégré dans le génome de la cellule infectée. A suivre…
