Des chercheurs italiens ont publié en juin 2009 les résultats d’une étude réalisée en laboratoire, et non pas en clinique, visant à combiner des inhibiteurs d’histone déacétylases (HDAC) avec autre chose pour booster leur effet sur l’expression forcée du VIH.
Le but de ces travaux est d’accélérer le processus de production du VIH dans la cellule pour entraîner sa destruction. Comme rappelé par les auteurs, la réplication du VIH est associée à la création d’un environnement pro-oxydant propice à l’activation du VIH. Tout n’est pas encore compris sur les mécanismes associés à cette induction de ce que l’on appelle un stress oxydatif par le VIH, ni sur les conséquences associées. Néanmoins, un des acteurs de cet effet est le glutathion, un petit peptide de trois acides aminés présent dans les cellules et existant sous deux formes, dites ‘oxydée’ et ‘réduite’ et qui participent aux échanges énergétiques intracellulaires. La forme réduite joue le rôle d’antioxydant. La réplication du VIH diminue le niveau de glutathion sous forme réduite, ce qui crée l’environnement pro-oxydant.
La stratégie évaluée par les auteurs de l’article est d’ajouter un inhibiteur de la synthèse du glutathion, la buthionine sulfoximine (BSO), pour créer un environnement intracellulaire facilitant l’activation du VIH par les inhibiteurs de HDAC. L’administration de BSO sur des cultures cellulaires conduit à une diminution du glutathion réduit et favorise effectivement l’activation du VIH par les inhibiteurs de HDAC. Grâce à cet ajout, on pourrait donc diminuer la quantité des inhibiteurs de HDAC administrés et limiter leurs effets toxiques.
Anti-HDAC et BSO, une combinaison prometteuse
Les auteurs ont évalué différents types d’inhibiteur de HDAC – autres que l’acide valproïque – qui constituent des pistes intéressantes pour de futures évaluations cliniques, notamment le produit MS-275 ou entinostat, actuellement en phase II pour le traitement du cancer. Pour autant, le traitement n’est pas encore pour demain, car plusieurs problèmes restent à régler, en particulier faire en sorte que toutes les cellules répondent, ce qui n’est pas encore le cas en culture, mais aussi optimiser ou pas, la différence de sensibilité entre cellules infectées par le VIH. A ce titre, d’autres produits inhibiteurs de la synthèse du glutathion plus puissants et moins toxiques que la BSO pour les cellules non infectées sont actuellement recherchés par les auteurs de l’étude.
