Avec l’arrivée des antirétroviraux en combinaison, notre
espérance de vie en tant séropositifVEs s’est rapprochée de la normale. Pour nous cependant, le risque de développer un cancer reste quasiment toujours supérieur à celui de la population générale, qu’il s’agisse de cancers classant sida ou non. Par ailleurs, de nouveaux traitements anticancéreux se démarquant de la chimiothérapie classique sont apparus ces dernières années, les thérapies ciblées. Comme dans d’autres situations combinant plusieurs pathologies – la co-infection VIH et hépatite, par exemple – les essais cliniques qui les évaluent ne permettent pas, en général, le recrutement d’emblée de personnes séropositives. Dans ce contexte, tout est-il vraiment mis en œuvre pour une prise en charge optimale des séropositifVEs développant un cancer ?
Avant d’aborder la problématique de la participation des personnes séropositives aux essais de thérapies anticancéreuses, dressons un rapide état des lieux du cancer en présence d’une séropositivité au VIH. Il s’agit des estimations les plus récentes en termes de nouveaux cas et de mortalité due aux cancers, qu’ils définissent ou non l’état sida – classant sida [[On appelle « classant sida » tout événement faisant passer du stade infecté par le VIH au stade sida.]] ou pas :
Les différents stades de l’infection par le VIH Ils peuvent être classés en trois stades :
– le stade A, asymptomatique
– le stade B, symptomatique avec conditions imputables au VIH
– le stade C, stade sida véritable
Selon la définition adoptée en France en 1993, le stade sida est caractérisé par la survenue d’une infection opportuniste majeure et/ou d’un sarcome de Kaposi, d’un lymphome non hodgkinien ou cérébral primitif ou d’un cancer invasif du col de l’utérus. La définition retenue par les CDC [[Centers for Disease Control and Prevention. Organisme fédéral américain de surveillance épidémiologique.]] américains en 1993 ajoute un critère biologique, à savoir un taux persistant de lymphocytes CD4 inférieur à 200/mm3.[[Informations reprises, ainsi que la liste suivante, d’un rapport de 2008 de la Haute Autorité de Santé (HAS).]]
La liste complète des pathologies classant sida est la suivante : Candidose bronchique trachéale ou pulmonaire – Candidose de l’œsophage – Cancer invasif du col de l’utérus – Coccidioidomycose disséminée ou extra-pulmonaire – Cryptococcose extra-pulmonaire – Cryptosporidiose intestinale supérieure à 1 mois – Infection à CMV (autre que foie, rate ou ganglions) – Rétinite à CMV (avec perte de vision) – Encéphalopathie due au VIH – Infection herpétique, ulcères chroniques supérieurs à 1 mois ; ou bronchique, pulmonaire ou oesophagienne – Histoplasmose disséminée ou extra-pulmonaire – Isosporidiose intestinale chronique (supérieure à 1 mois) – Sarcome de Kaposi – Lymphome de Burkitt – Lymphome immunoblastique – Lymphome cérébral primitif – Infection à Mycobacterium avium ou kansasii, disséminée ou extra-pulmonaire – Infection à Mycobacterium tuberculosis, quel que soit le site (pulmonaire ou extra-pulmonaire) – Infection à mycobactérie, identifiée ou non, disséminée ou extra-pulmonaire – Pneumonie à Pneumocystis carinii – Pneumopathie bactérienne récurrente – Leuco-encéphalopathie multifocale progressive – Septicémie à Salmonella non typhi récurrente – Toxoplasmose cérébrale – Syndrome cachectique dû au VIH.
Cancers classant et non classant sida
Maintenant que la population séropositive vieillit, des chiffres plus précis sont disponibles pour évaluer le nombre de nouveaux cas (incidence) par type de cancer. Ces chiffres indiquent des tendances diverses selon les cancers. L’arrivée des combinaisons optimales de traitements antirétroviraux à partir de 1996 a permis de diminuer fortement la survenue des cancers dits classant sida du type sarcome de Kaposi et lymphomes malins non hodgkiniens. Pour le cancer du col de l’utérus, le risque reste le même qu’avant l’arrivée de ces traitements optimaux et l’incidence est toujours plus élevée que dans la population générale [[Voir Protocoles 45 de décembre 2006, dossier vaccin anti-HPV ]]. En fait, quel que soit le cancer classant sida, l’analyse du nombre de cas avant et après l’arrivée de ces traitements montre que le risque reste toujours plus élevé que pour la population séronégative.
Il en est globalement de même pour les autres types de cancers, ceux ne classant pas sida. Ainsi, selon les études réalisées, le risque de développer un cancer non classant sida reste deux à trois fois supérieur à celui de la population non séropositive. En particulier, l’Institut National du Cancer américain (NCI) a mené des études portant sur plusieurs centaines de milliers de personnes séropositives et comparant les nouveaux cas de cancer en fonction des périodes de mise à disposition de traitements de plus en plus en plus performants [[La période 1980-1989 est caractérisée par le peu d’options thérapeutiques antirétrovirales ; celle de 1990-1995 par les mono et bithérapies ; celle de 1996-2006 (et au-delà) par les trithérapies.]]. Ces études indiquent des incidences, certes faibles, mais qui augmentent au cours du temps en fonction des périodes investiguées. Cela se traduit concrètement par un risque accru de développer un cancer anal, un cancer du foie ou du poumon, ainsi qu’un lymphome de Hodgkin par rapport à la population générale. Pour certains de ces cancers, la prévention peut jouer un rôle important, par exemple en agissant sur la consommation de tabac pour le cancer du poumon. Mais, comme le notent les auteurs de ces études publiées dans la revue Cancer en octobre 2010, d’autres facteurs peuvent déclencher un cancer du poumon comme une inflammation chronique des poumons ou des infections pulmonaires répétées. Pour le cancer anal et celui du foie, les co-infections virales (papillomavirus et virus des hépatites, respectivement) sont connues pour participer à leur développement. Récemment, des auteurs ont rapporté dans PLoS One qu’une séropositivité associée à un virus à tropisme CXCR4 [[Il s’agit d’un des corécepteurs du VIH, l’autre étant le CCR5 visé par le maraviroc/Celsentri®.]] pourrait expliquer l’observation d’un risque de cancer
du sein plus faible que dans la population générale. Cette toute relative bonne nouvelle est à tempérer par le fait que lorsque ce type de cancer se déclare, il est plus agressif en présence du VIH, un constat valable aussi pour les autres cancers en général.
Dans le British Journal of Cancer publié en ligne en juin 2010 sont présentés les résultats les plus récents associés à la cohorte VIH suisse [[Swiss HIV Cohort Study, une cohorte prospective permettant un suivi sur plus de 20 ans de personnes vivant avec le VIH de plus de 16 ans.]]. Cette évaluation arrive aux mêmes conclusions en termes de risque relatif par rapport à la population générale, avec des différences en ce qui concerne l’évolution des incidences selon les périodes de mises à disposition des traitements antirétroviraux. L’incidence des sarcomes de Kaposi et des lymphomes non hodgkiniens a continué à baisser avec l’arrivée des combinaisons hautement efficaces d’antirétroviraux. Par contre, les incidences des cancers non classant sida n’ont pas changé véritablement avec l’arrivée des trithérapies. Pour cette étude, il s’agissait aussi des cancers de l’anus, du foie, du poumon et des lymphomes de Hodgkin, mais aussi des cancers de la peau autres que les mélanomes.
Cancer en cas d’infection à VIH
Deux enquêtes nationales récentes ont permis d’évaluer le nombre de nouveaux diagnostics de cancers et la part de ceux-ci dans la mortalité en cas de séropositivité pour le VIH. L’enquête de 2006, ONCOVIH [[ONCOVIH est financée par l’Agence Nationale de Recherche sur le Sida et les hépatites virales (ANRS) et le cancéropôle Ile-de-France.]] indique que près des deux tiers des cancers diagnostiqués sont des cancers classant non sida. D’après l’enquête de 2005, ANRS EN19 [[Mortalité 2005 ANRS EN19, est une étude financée par l’ANRS, renouvelant celle de 2000 et visant à établir les causes de mortalité des adultes séropositifVEes.]], environ un tiers des décès (34% en 2005, pour 29% en 2000) sont dus à un cancer, avec plus de la moitié de type non classant sida (61%).
Etat des lieux de la prise en charge
L’analyse du risque de développer un cancer en fonction du niveau de CD4 montre que dans la plupart des cas un faible niveau de CD4 augmente ce risque, qu’il s’agisse de cancers classant ou non sida. Le groupe d’expertEs ayant compilé le rapport des recommandations 2010 de prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH mentionne que les données remontées du terrain plaident en faveur du maintien ou de l’obtention d’un niveau de CD4 supérieur à 500 par mm3 pour diminuer ce risque, en sus des mesures habituelles de prévention. C’est d’autant plus crucial que, comme l’indiquent aussi les expertEs, la survie à deux ans après un diagnostic de cancer est plus faible chez les personnes séropositives que chez les séronégatives – à l’exception du cancer de l’anus. Quelles que soient les raisons expliquant cet état de fait, cela montre qu’il y a encore du travail à accomplir pour optimiser notre prise en charge dans ce contexte. D’où notre question : tout est-il mis en œuvre pour une prise en charge optimale en cas de cancer chez les personnes vivant avec le VIH ?
A la lecture des recommandations reprises in extenso ci-dessous, force est de constater qu’il y a encore du chemin à parcourir. Le groupe d’expertEs recommande pour la prise en charge [[Voir aussi l’encart en fin d’article
pour les recommandations de prévention et dépistage.]] :
1- de développer les réunions de concertation pluridisciplinaires associant hématologues, oncologues et spécialistes de l’infection par le VIH afin d’optimiser la prise en charge thérapeutique conjointe des pathologies infectieuses et tumorales des patientEs VIH ;
2- d’assurer, chez les patientEs sans déficit immunitaire majeur, une prise en charge des néoplasies [[Autre nom pour désigner
une tumeur, bénigne ou maligne.]] similaires à celle des sujets non infectéEs par le VIH, impliquant de leur permettre l’accès aux thérapies innovantes ;
3- de commencer un traitement antirétroviral chez les patientEs infectéEs par le VIH atteintEs d’une néoplasie et naïfVEs d’antirétroviraux, quel que soit le taux des lymphocytes CD4 ;
4- d’aménager les traitements antirétroviraux pour tenir compte des interactions médicamenteuses avec les chimiothérapies et de la toxicité conjuguée des différents médicaments ;
5- d’initier lors de toute chimiothérapie une prophylaxie vis-à-vis de la pneumocystose, de la toxoplasmose et éventuellement de l’infection à CMV ou HSV.
Dans leur rapport, les expertEs émettent des recommandations de niveau plus ou moins élevé en fonction des données disponibles (voir les exemples d’annotations dans l’encart final). Des données existent pour ces cinq recommandations qui sont du coup classées de niveau élevé pour la 1ère et la 5ème, et intermédiaire pour les autres. A l’exception de la dernière, ces recommandations ne reposent pas sur des données issues d’essais cliniques, de suivis de cohortes ou d’études cas-contrôle. A l’origine de ce constat, il y a en particulier le fait que la séropositivité au VIH constitue encore bien souvent un critère d’exclusion pour participer à des essais cliniques, tout particulièrement pour les nouvelles molécules anticancéreuses.
Les expertEs écrivent d’ailleurs explicitement qu’il « est souhaitable que le statut VIH ne constitue plus un critère d’exclusion pour les études impliquant des thérapeutiques innovantes compte tenu de leur intérêt potentiel pour nombre de patients infectés, en particulier ceux présentant une situation immunovirologique satisfaisante ».
Les raisons des exclusions des essais cliniques des personnes séropositives atteintes de cancer
Dans la rubrique « commentaires et controverses » du Journal of Clinical Oncology américain du 1er mars 2008, un article présente un tableau qui donne à réfléchir sur les arguments avancés pour exclure tout ou partie des personnes séropositives des essais. Il s’agit d’exemples tirés d’essais cliniques pour le cancer du poumon – répétons-le, l’intérêt pour les personnes vivant avec le VIH n’est pas des moindres pour ce cancer. Reprenons certains exemples présentés avec le texte traduit apparaissant dans les critères d’exclusion (en italique et entre guillemets) et les arguments avancés par les auteurs pour réfuter ces motifs :
« Historique connu d’infection à VIH (test VIH non requis à la visite d’inclusion éventuelle) »
Dans ce cas, les auteurs déclarent que si cette exclusion est justifiée, alors, dans le contexte décrit d’absence de proposition de test VIH, des personnes qui ne sont pas diagnostiquées comme séropositives – et il y en a, le dépistage étant loin d’être systématique – pourraient être exposées à un risque. En allant plus loin, si un test VIH n’est pas nécessaire pour l’inclusion dans l’essai, ceci suggère que ce n’est finalement pas véritablement un problème et, du coup, vivre avec le VIH est un critère d’exclusion injuste.
« Patients séropositifs pour le VIH (sans autre explication donnée) »
L’absence de justification de cette exclusion perpétue pour les auteurs une vision dépassée de l’infection par le VIH. En effet, comme indiqué plus haut, si, par exemple, la situation immunovirologique est satisfaisante, l’inclusion n’est pas rédhibitoire. De plus, pour les américains, cette absence de justification viole les recommandations du Cancer Therapy Evaluation Program du NCI (voir plus loin).
« Pas de traitement antirétroviral combiné concomitant pour les personnes séropositives »
Là, les auteurs mettent en avant que si le critère d’exclusion est lié à un traitement susceptible d’interagir avec le traitement expérimental anticancéreux, pourquoi singulariser les personnes vivant avec le VIH ? Toute personne prenant un autre traitement devrait être exclue… Par ailleurs, cela doit-il s’appliquer à tous les traitements antirétroviraux ou seulement certains ? Notons tout de même que dans ce cas précis, sans traitement antirétroviral, l’inclusion est possible en cas de séropositivité.
« Parce que les patients présentant une déficience immunitaire sont plus à risque de contracter une infection mortelle, les patients séropositifs sont exclus de cette étude »
En cas de traitement antirétroviral efficace et de charge virale basse, l’immunodéficience ne sera pas suffisamment prononcée pour justifier une telle exclusion. De plus, les causes d’immunodéficience sont multiples et des personnes séronégatives en présentant devraient alors être exclues aussi, si l’immunodéficience est véritablement un problème.
Dans une logique, non avouée explicitement par les laboratoires, de donner toutes leurs chances aux nouvelles molécules évaluées, les exclusions peuvent aller encore plus loin, et écarter toute personne présentant une infection – sans précision supplémentaire – sévère, active et non contrôlée. Ce type d’exclusion au sens large, notent les auteurs, n’est pas nécessairement justifiée scientifiquement ou médicalement. De manière générale, les arguments justifiant les exclusions sont rarement présentés, notamment pour les phases III qui sont déterminantes pour démontrer l’activité.
Pour finir sur ce sujet, les auteurs mentionnent aussi que l’argument de la séropositivité pour motiver l’exclusion systématique repose sur une méconnaissance de la réalité de l’infection par le VIH. Comme pour d’autres maladies (cardiaque, pulmonaire, …) dont peut souffrir une personne atteinte d’un cancer et qui, notent-ils, ne sont pas des critères d’exclusion systématique, le fait de vivre avec le VIH peut tout aussi bien ne pas avoir d’impact clinique évident ou engendrer des complications très sévères, en fonction de la durée d’infection, des traitements reçus, etc. Considérer l’infection à VIH comme un bloc identique pour tout le monde et l’invoquer pour exclure des essais est le meilleur moyen – injuste et injustifié – de ralentir la mise à disposition de nouveaux traitements à tout un pan de la population et de limiter les connaissances médicales nécessaires à une prise en charge optimale.
La ligne de conduite d’inclusion du NCI
La lecture des [recommandations du Cancer Therapy Evaluation Program de l’Institut National du Cancer américain (NCI)->http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/
policies_hiv.htm] pourrait inspirer avantageusement les promoteurSEs d’essai qui voudraient trop rapidement éliminer les personnes séropositives dans les évaluations cliniques. Il y est explicitement mentionné qu’elles ne devraient pas être arbitrairement exclues des essais cliniques pour le traitement des cancers. L’exclusion d’un essai doit être fondée sur des bases scientifiques claires et convaincantes qui démontrent que l’exclusion est nécessaire pour la conduite de l’essai ou bien qu’une personne ne remplit pas les critères essentiels d’inclusion. De telles raisons peuvent être des indices obtenus au laboratoire, chez l’animal ou en clinique qui suggèrent soit que le traitement serait associé à des effets adverses accrus chez la personne présentant une immunodéficience, soit que les symptômes associés à l’infection par le VIH peuvent empêcher une évaluation précise de la toxicité ou de la réponse au traitement.
Si l’évaluation de la survie est un des objectifs primaires de l’essai, il peut s’avérer approprié d’exclure la personne séropositive quand la probabilité de décès
due à l’infection sous-jacente par le VIH est élevée pour la durée probable
de l’essai. Les recommandations se terminent par la proposition de diriger
les personnes séropositives présentant un cancer classant sida (lymphome non hodgkinien, sarcome de Kaposi et cancer du col de l’utérus) vers des essais spécifiquement conçus pour elles.
Des essais cliniques ciblés vers les personnes séropositives atteintes de cancer
Le meilleur moyen de s’assurer qu’un traitement anticancéreux est optimal en cas d’infection à VIH est de conduire des essais cliniques. Fort heureusement, il existe de tels essais, même si ceux-ci viennent plutôt dans un second temps, après évaluation chez les personnes séronégatives, comme pour les cancers non classant sida. Ainsi, dès 1995, aux Etats-Unis, un consortium, appelé AIDS Malignancy Clinical Trials Consortium (AMC) [[Concernant l’AMC, voir le site :
http://pub.emmes.com/study/amc/
public/index.htm.]], est créé et financé par l’Institut National du Cancer américain (NCI) pour la mise en place d’essais cliniques innovants pour le traitement des cancers classant sida. Beaucoup plus tardivement, en 2009, un groupe spécifique est constitué pour les cancers non classant sida. Il s’agit de cancers très variés comme nous l’avons vu et, pour certains, de nouvelles classes de molécules anticancéreuses ont été approuvées, sans que celles-ci aient été évaluées chez les personnes séropositives.
Ce consortium AMC vise à :
– apporter des réponses en termes de sécurité et efficacité d’emploi en cas d’infection par le VIH des molécules anticancéreuses classiques, mais aussi des nouvelles ;
– évaluer les interactions possibles entre anticancéreux et antirétroviraux ;
faciliter l’accès aux essais cliniques – sponsorisés par le NCI – évaluant de nouveaux anticancéreux en levant les blocages à l’inclusion des personnes séropositives ;
– identifier les facteurs et comportements qui contribuent au risque de
cancer et à introduire des mesures qui pourraient réduire ce risque.
Parmi les essais en cours de ce consortium, quelques uns sont consacrés aux cancers liés à la présence de papillomavirus (HPV), plus particulièrement le cancer anal, et à l’évaluation des vaccins anti-HPV, d’autres à des traitements du sarcome de Kaposi ou des lymphomes. Ce consortium a pour champs d’action les Etats-Unis, l’Asie, l’Afrique, l’Australie et l’Amérique du Sud.
Côté français, l’ANRS [[Agence Nationale de Recherche
sur le Sida et les hépatites virales]] a mis en place au moins un essai et un suivi de cohortes spécifiques pour les personnes vivant avec le VIH atteintes de cancer. Par exemple, en collaboration avec Hoffmann-La Roche, l’essai ANRS 085 Rituximab visait à évaluer l’effet, chez les personnes séropositives, d’un nouveau traitement
(un anticorps appelé rituximab dirigé contre le CD20) ajouté au traitement de base du lymphome non hodgkinien. Le suivi de cohorte concerne les personnes séropositives atteintes de lymphomes (répertorié sous l’identifiant NCT01164436 dans la base américaine clinicaltrials.gov). Un des objectifs attendus de ce suivi est en particulier d’observer les traitements reçus et les réponses correspondantes, hors essais cliniques, un autre moyen d’arriver à améliorer la prise en charge.
Le nouveau plan national de lutte contre le VIH/sida et les IST 2010-2014 confirme le rôle essentiel attribué à l’ANRS pour la constitution et le suivi de cohorte,
en particulier pour les cancers liés au VIH (axe stratégiques 5 de recherche
et observation, mesure 1, poursuite de l’activité autonome de l’ANRS). Par ailleurs, les programmes dits populationnels permettront de jouer au niveau de la prévention des infections sexuellement transmissibles (IST) dont certaines peuvent être responsables à long terme de cancer (cancer du col de l’utérus, par exemple).
Depuis quelques années, un plan cancer a été mis en place sur le territoire français. La mesure 13.4 du plan d’action de la seconde édition (2009-2013) vise à
« favoriser la prévention par une détection précoce et la prise en charge des cancers chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) ». Cette mesure pilotée par la Direction Générale de la Santé (DGS) consiste en particulier à renforcer le dépistage des lésions anales chez les personnes vivant avec le VIH et à lutter contre leur tabagisme.
Exclusion des séropositifVEs des essais cliniques : un parallèle avec la co-infection VIH/hépatites ?
Vous avez certainement déjà lu dans nos colonnes des appels à inclusion dans les essais cliniques des personnes co-infectées VIH et hépatites virales. L’exclusion des co-infectéEs des premiers essais pharmaceutiques visant à évaluer de nouvelles thérapies anti-hépatites a pour conséquence de retarder la mise à disposition de ces molécules – quand elles s’avèrent bénéfiques – aux personnes qui en ont le plus besoin, car, comme pour les cancers, l’infection conjointe par le VIH précipite l’évolution de la pathologie associée. Ce qui se passe, en général, c’est une évaluation par les laboratoires pharmaceutiques hors contexte d’infection au VIH, avec, plus tard, la mise en place d’essais pour les co-infectéEs – notons d’ailleurs que, souvent, ce sont les organismes publics qui prennent le relais …
Quand on sait le temps que prennent les essais cliniques, nous avons le temps de mourir de nos pathologies associées avant que les nouvelles molécules ne nous soient proposées ! Les investigateurs/trices ont sans doute peur que des pathologies associées viennent contrecarrer les résultats de l’essai, rendant ceux-ci moins favorables pour leurs nouvelles molécules ou approches. Pourtant, il serait si simple de recruter d’emblée plus large, quitte à stratifier les essais ou bien de conduire en parallèle un essai spécifique pour les personnes dont on envisage l’exclusion. Ce serait plus cher ? Mais nos vies n’ont pas de prix !
Recommandations du groupe d’expertEs pour la prévention et le dépistage des cancers
– Lutter contre le tabagisme non seulement pour limiter les facteurs de risque cardio-vasculaires, mais aussi en raison de la fréquence des néoplasies bronchiques et ORL chez les sujets infectéEs et de proposer aux patientEs fumeurSEs un sevrage tabagique, si possible en relation avec un centre antitabac (AIII) ;
– proposer aux adolescentes infectées par le VIH la vaccination anti-HPV
dans les mêmes conditions que la population générale (BII) ;
– pratiquer tous les ans chez les femmes infectées par le VIH un frottis cervical pour le dépistage des dysplasies (AII). Une colposcopie doit être réalisée devant toute anomalie cytologique (AII) ;
– réaliser un examen proctologique annuel chez les hommes ayant des rapports sexuels anaux, chez tout patient ayant un antécédent de condylomes anogénitaux et chez les femmes ayant une dysplasie ou un cancer du col utérin (BIII) ;
– dépister systématiquement les co-infections par les virus des hépatites B
et C et les traiter pour limiter l’incidence des cirrhoses et des hépatocarcinomes (AII) ;
– réaliser tous les 6 mois, chez les patientEs infectéEs par le VHC et/ou le VHB et présentant une fibrose sévère (F3, F4), une échographie hépatique (éventuellement complétée d’une IRM) pour dépister précocement un hépatocarcinome (AII) ; ce dépistage est également recommandé, quel que soit le degré de fibrose, chez les patientEs porteurSEs d’Ag Hbs avec transaminases et/ou ADN-VHB plasmatique élevés [cette condition n’est pas nécessaire chez les patientEs originaires d’Afrique ou d’Asie] (BIII) ;
– favoriser un diagnostic précoce du cancer bronchique, par une attention particulière à la sémiologie respiratoire en particulier chez les patientEs fumeurSEs (AII). Le dépistage systématique par imagerie chez le/la sujet asymptomatique n’est en revanche pas recommandé (AII).
Gradation des recommandations
A – Données disponibles justifiant une recommandation de niveau élevé.
B – Données disponibles justifiant une recommandation de niveau intermédiaire.
C – Données disponibles insuffisantes pour justifier une recommandation.
Niveau de preuve : type de données utilisées dans les recommandations
I a, b Au moins 1 essai clinique randomisé ; méta-analyses d’essais randomisés.
II a, b Essais cliniques non randomisés ; cohortes ou études cas-contrôle ; méta-analyses de cohortes ou d’études cas-contrôle.
III Analyses d’expertEs sur la base d’autres données disponibles.
