Etude évaluant l’efficacité et la tolérance de la combinaison Grazoprevir/ Elbasvir associée au Sofosbuvir et à la Ribavirine chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 ou 4 en échec d’une bithérapie d’Agents Antiviraux Directs (AAD) à base de Sofosbuvir.
Objectifs
Objectif principal : estimer chez les personnes infectées par le VHC de génotype 1 ou 4, en échec d’une bithérapie à base de Sofosbuvir, une association de Grazoprevir/Elbasvir, Sofosbuvir et Ribavirine dans les 2 bras de traitement et de comparer le taux de réponse virologique soutenue (RSV) 12 semaines après 16 ou 24 semaines de traitement. La RSV sera définie par un ARN VHC inférieur au seuil de quantification.
Objectifs secondaires :
- Evaluation des marqueurs virologiques : Proportion de personnes obtenant une RVS à 4 et 24 semaines après l’arrêt de traitement .Caractérisation de la RVS pendant et après le traitement. Relation entre la distribution des sous-types VHC à l’inclusion et la réponse virologique. Etude des facteurs pronostics de RVS. Evolution de la population de variants résistants pendant et après le traitement.
- Evaluation hépatique : relation entre fibrose hépatique à l’inclusion et la réponse virologique. En cas de cirrhose, évolution des scores de Child-Pugh et MELD ainsi que du risque d’évolution de la cirrhose (décompensation, hépatocarcinome).
- Evaluation de la tolérance clinique et biologique au traitement, de la qualité de vie et des symptômes ressentis par les personnes.
Méthodologie
Etude de phase II, randomisée, 2 bras , multicentrique, en ouvert, dans les centres ANRS Hépatites en France. Etude pilote, preuve de concept. Si on constate une différence entre les 2 durées de traitement, cela devra être confirmé par une étude plus large. 50 personnes sont prévues (25 dans chaque bras de traitement). L’étude a débuté en janvier 2016, durée des inclusions prévue 3 mois.
Critères de jugement
Critère de jugement principal: Taux de RVS définie par un ARN VHC inférieur au seuil de quantification 12 semaines après la fin du traitement (RSV 12) , c’est-à-dire à S28 ou S36 pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines respectivement.
Critères secondaires :
- Critères virologiques :Taux de RVS4, de RVS 24, Charge virale VHS à chaque visite, distribution des sous-types VHC à l’inclusion, caractérisation des variants résistants (biothèque).
- Critères hépatiques : Evolution de la fibrose (Fibroscan ® ou Fibromètre® ou Fibrotest®). Pour les personnes cirrhotiques, description de l’évolution de la cirrhose. Tolérance et symptômes ressentis : interruptions/arrêts de traitement, évènements indésirables, questionnaires pour qualité de vie et symptômes ressentis.
Critères d’inclusion
Adulte ≥ 18 ans. Infection par le VHC de génotype 1 ou 4, ARN VHC détectable. Echec d’un traitement antérieur avec présence de mutations de résistance. Tout stade fibrose. Nécessité d’une contraception pour hommes ou femmes en âge de procréer. Formulaire de consentement signé.
Critères de non inclusion
Antigène HBS positif. Résistance documentée au Sofosbuvir . Consommation d’alcool. Toxicomanie. Antécédents de pathologie cardiaque.
Traitement
Quadrithérapie pendant 16 ou 24 semaines selon le bras.
MK-5172A (Grazoprevir 100 mg/ Elbasvir 50 mg) dans un comprimé à dose fixe, une fois par jour.
Sofosbuvir (200mg) un comprimé une fois par jour. Ribavirine ( 200mg) posologie en fonction du poids du patient.
Calendrier
Durée de participation par personne 10 à 12 mois, durée totale prévue de l’essai 15 mois, fin de l’essai prévue en janvier 2017.
Notre avis
Depuis plusieurs années le traitement de l’hépatite C s’enrichit d’un nombre important de molécules, les laboratoires pharmaceutiques s’y impliquent. Malgré de nombreuses guérisons, il reste à traiter efficacement les cas d’infections par le VHC de génotype 1 et 4. Les échecs après différentes associations d’antiviraux associés à la ribavirine ne se comptent plus. Les antiviraux de l’étude REVENGE seront fournis par le laboratoire MSD qui les produit ainsi que le sofosburvir. Le petit nombre de personnes prévues permettra sans doute d’avancer dans la sélection des molécules efficaces mais il est possible qu’une étude plus étendue soit nécessaire. Pour les personnes en échec répété de leur traitement l’espoir reste lointain.
