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Depuis la CROI (Conference on Retrovirus and Opportunistic Infection) 2016 à Boston, voici quelques repères de ce mardi, deuxième jour de conférence.
Innovation thérapeutique, les anticorps contre le VIH
Bien que la thématique du jour soit on ne peut plus classique, la première plénière de la matinée est une réelle nouveauté. John R. Mascola (NIAID, NIH, USA en version décodée, un peu l’équivalent américain de l’ANRS en France) nous fait découvrir la nouvelle piste à la mode en matière thérapeutique, les anticorps en prévention et en traitement. De quoi s’agit-il ? Les anticorps, ce sont ces protéines fabriquées par les lymphocytes B qui servent à reconnaître et à neutraliser les agents pathogènes. Depuis longtemps l’ingénierie biologique a permis aux scientifiques d’apprendre à se servir de la machinerie naturelle de cellules en culture pour fabriquer des anticorps sur mesure. Mais la technologie nécessaire pour y parvenir n’est arrivée qu’il y a peu de temps à un stade d’évolution permettant de produire ces protéines spécifiques en quantité suffisante pour s’en servir comme de médicaments. Ce sont principalement dans les cancers que de telles thérapies ont été essayées en raison des coûts faramineux que cela représentait encore il y a peu. Sans dire qu’aujourd’hui on est arrivé à des solutions vraiment raisonnables, de grands progrès ont été réalisés et permettent aujourd’hui d’envisager de produire ces anticorps pour un usage similaire à un médicament. Par ailleurs, les travaux réalisés depuis la fin de la première décennie 2000 dans la recherche vaccinale ont permis d’identifier des cibles privilégiées sur le VIH pour des anticorps efficaces puis la sélection des meilleurs anticorps dirigés contre ces cibles. Cet énorme travail de recherche a produit toute une famille de ces anticorps capables de neutraliser efficacement le VIH. Les deux avancées scientifiques ont fini par se rejoindre et nous sommes arrivés à l’heure de l’expérimentation de cette technique antirétrovirale. Mais que va-t-on tester ? En fait, deux pistes sont ouvertes. D’une part la piste préventive et d’autre part la piste thérapeutique. La première est conceptuellement la plus évidente. Ce sont les anticorps naturellement fabriqués par nos cellules immunitaires qui sont censés nous protéger contre les maladies que l’on a déjà rencontrées. Ce sont aussi des anticorps spécifiques et protecteurs que l’on cherche à faire produire par les lymphocytes lorsqu’on vaccine quelqu’un. Mais il reste un écueil. Si l’on a de nombreux résultats d’études animales montrant l’intérêt et l’efficacité de la technique contre le VIH, il n’y en a aucune chez l’humain. De plus, les recherches vaccinales ont peiné à obtenir un résultat probant jusque-là. C’est la raison pour laquelle une expérimentation se monte en ce moment pour tester cette approche d’une part sur 2400 volontaires à haut risque gays et transgenres aux Etats Unis et d’autre part sur 1800 femmes en Afrique. L’essai de phase 2 expérimente des injections sous-cutanées d’anticorps à longue durée de vie susceptibles de se maintenir suffisamment pour espacer les injections de 3 à 4 mois. Les premiers essais de phase 1 destinés à tester la tolérance ont été concluants. Et ce n’est pas très étonnant puisque contrairement aux médicaments, les anticorps à la base sont des protéines naturelles de l’immunité. La deuxième piste est l’usage thérapeutique. Elle est à l’heure actuelle plutôt dans une phase de conceptualisation que d’expérimentation. L’idée est d’utiliser les anticorps en renfort des médicaments dans des phases de traitements de maintenance à longue durée. Un autre usage de ces anticorps serait de renforcer les traitements très précoces de l’infection à VIH dans le but de neutraliser la création des réservoirs. Pour mémoire, les études sur la primo-infection ont montré que les cellules latentes infectées par le VIH qui constituent le réservoir viral entretenant l’infection pratiquement à vie, se constituent très tôt après l’infection. Le but est donc ici de tenter de faire encore mieux que le traitement antirétroviral le plus tôt possible pour lutter contre cette constitution de réservoirs viraux. Au final, que retenir des anticorps en thérapeutique ? Ils sont capables de réduire la charge virale de 1 à 2 logs, de 90 à 99%. La résistance du virus contre leur usage peut émerger très rapidement, il faut les administrer conjointement à des antirétroviraux, ils ont le pouvoir de cibler et de détruire les cellules infectées.Les traitements antirétroviraux, où en est-on, où va-t-on ?
Depuis quelques années la routine de l’instauration du traitement antirétroviral est devenue tellement commune qu’on a presque oublié la première décennie des trithérapies au cours de laquelle, fiévreusement, tout le monde guettait les avancées de la recherche pharmaceutique dont on espérait de nouvelles molécules toujours plus puissantes, toujours moins toxiques mais surtout, efficaces contre les virus devenus résistants aux premières lignes de traitement. Joseph J. Eron (université de Caroline du nord) va surtout nous mettre en garde dans cette deuxième plénière en argumentant sur le fait que pour atteindre l’objectif de l’ONUSIDA de 90% des malades sous traitement en succès virologique, il faut disposer de traitements efficaces et résoudre certains écueils toujours présents dans le paysage de la prise en charge des malades. En termes épidémiologiques sa démonstration se base surtout sur les données américaines qui étaient il y a peu plutôt alarmantes (40% de succès virologique) principalement à cause des déficiences du système de santé américain. L’effort entrepris depuis comble progressivement le fossé. Le défi reste cependant bien plus difficile s’agissant des pays du sud où, non seulement l’accès au traitement universel n’est largement pas atteint mais où l’émergence et la transmission de virus résistants est très importante en raison d’un suivi médical très inférieur aux standards requis pour assurer le succès des thérapies (manque de contrôle régulier de la charge virale, presque jamais de tests de résistance, inconstance du suivi faute de moyens). Qu’a-t-on de nouveau dans le pipeline de l’industrie aujourd’hui ? A première vue moins de nouveautés que par le passé. Un inhibiteur d’intégrase, des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et deux produits aux cibles nouvelles du laboratoire BMS : un inhibiteur de maturation et un inhibiteur d’attachement. Qu’a-t-on pour améliorer l’observance des traitements ? L’expérimentation récente d’antirétroviraux à action lente. Administrés en injection sous-cutanées ou intra musculaires, cette nouvelle forme d’antirétroviraux ne nécessite qu’une injection tous les mois à tous les trois mois. Plusieurs produits sont actuellement à l’étude. Mais l’usage de telle technique n’est pas non plus sans poser quelques questions liées à la persistance du produit une fois administré. Les solutions nouvelles ? Oui, il y en a. D’une part, un « NRTTI » qui reste à découvrir et puis il y a les anticorps dont il a été question dans l’intervention de l’orateur précédent. Sauf que J. Eron ne semble pas partager l’enthousiasme de son collègue à leur sujet. En effet, à la question « qu’ont-ils de plus que les antirétroviraux ? » il répond laconiquement « ils sont sexy » provoquant l’hilarité du public. En matière de mode d’administration ce que l’on pourrait voir apparaître de nouveau prochainement serait des implants qui, une fois mis en place, seraient capables de diffuser les médicaments sur de longues périodes, probablement plusieurs mois sans intervention. Après l’arrivée des trithérapies en 1996, celle des traitements combinés en une seule pilule dix ans plus tard, des inhibiteurs d’intégrase qui prennent le pas sur tous les autres traitements aujourd’hui, l’innovation de demain sera certainement celle des dispositifs à longue action dispensant les malades de prise quotidienne de traitement.Vous reprendrez bien encore un peu de traitement ?
La principale session de présentations orales de la matinée (O-2) prolonge le sujet du jour. On y a découvert successivement des résultats d’études cliniques venant compléter ou illustrer ces deux plénières de la matinée mais surtout, cette session illustre le fait que lorsqu’il est question de traiter toutes les personnes atteintes, il faut savoir inventer des méthodes susceptibles de s’adapter aux publics que l’on vise. Dans cette session, Joseph Eron est revenu nous présenter les résultats de l’essai ACTG 5326 qui expérimentait l’utilisation d’un anti-PD1. Cela nécessite quelques éclaircissements. Des recherches récentes ont mis en évidence un mécanisme de régulation de l’immunité sensé éviter l’emballement de la machine mais qui, dans le cas de l’infection à VIH comme d’autres maladies (les études sont menées actuellement en cancérologie) limite l’efficacité de l’immunité. Les cellules tueuses dont le rôle est de nous débarrasser des cellules infectées expriment progressivement un marqueur de surface PD-1 d’autant plus que leur tâche se prolonge. Une sorte de marqueur de ras-le-bol qui ralentit l’activité du système immunitaire. L’idée est donc venue à certains chercheurs d’utiliser des « anti-PD-1 » pour relancer l’activité de l’immunité. L’étude ACTG 5326 est précisément une expérimentation d’anti-PD1 chez des personnes infectées par le VIH. Les résultats de cette étude de phase 1 qui a recruté 8 personnes ne sont pas extraordinaires. Mais il s’agit d’un premier essai qui montre que le produit utilisé a une bonne tolérance. Il reste donc aux chercheurs à améliorer la stratégie. La stratégie de « shock and treat » présentée par Ole S. Segaard destinée à tenter d’éliminer le réservoir viral par l’utilisation successive d’un vaccin thérapeutique puis d’un médicament destiné à réveiller les cellules latentes (ici c’est un anti-HDAC qui a été utilisé, la romidepsine) n’est pas très conclusive même si l’on note une faible réduction du réservoir. En fait ce n’est pas la première tentative du genre mais ce type de technique est encore loin d’être au point et demandera encore bon nombre d’ajustements avant de commencer à porter ses fruits. Obtenir le succès thérapeutique chez toutes les personnes séropositives, cela veut dire aussi s’attaquer aux plus éloignés du soin. C’est un projet de ce type qu’a présenté Lisa Metsch de l’université Columbia à New-York. Cet impressionnant programme d’accompagnement renforcé de personnes séropositives fortement désocialisées destiné à permettre non seulement une resocialisation des personnes mais aussi un suivi médical correct montre une efficacité certes limitée mais très significative à 6 mois. Les résultats basés sur l’évaluation de la rétention dans le soin et le succès virologique des traitements sont un peu moins bons à 12 mois mais prouvent qu’un programme complet et pourvu des moyens nécessaires destinés à ceux habituellement laissés de côté peut aboutir à de bons résultats. En fait ce programme mené dans diverses villes des Etats-Unis montre principalement une disparité de résultats selon l’ethnicité des personnes mais aussi la localisation géographique. Sydney Rosen (Afrique du Sud) a proposé quant à elle les résultats d’une initiative destinée à améliorer le délai de mise sous traitement et la rétention dans le soin tout en rationnalisant les méthodes de suivi pour des personnes. Le principe de cette intervention était de réussir à améliorer les résultats de mise sous traitement et de maintien dans le soin obtenus avec les méthodes classiques nécessitant pas moins de 6 visites médicales entre le rendu de résultat du dépistage et la mise sous traitement. La lourdeur du procédé se situait essentiellement dans les délais d’attente entre prélèvements et résultats de laboratoire d’une visite à l’autre retardant les prises de décision et lassant les personnes suivies. La rationalisation proposée a consisté à utiliser des méthodes de test et d’évaluation biologiques permettant de disposer de résultats rapides. Grâce à ce type de dispositifs, la proposition de traitement peut se faire dès la visite de rendu du diagnostic. L’acceptabilité par les personnes s’en trouve grandement renforcée. En effet l’étude évaluant cette nouvelle approche par comparaison aux méthodes classiques montre une mise sous traitement effective dans les 90 jours suivant le diagnostic de 97% des personnes alors qu’il était de 72%. L’investigatrice note particulièrement une efficacité accrue chez les jeunes hommes. Pour ce qui est de l’avenir des traitements, le Dr David Margolis a présenté le résumé des résultats de l’étude LATTE-2 évaluant l’utilisation d’un traitement de maintenance à base d’antirétroviraux à longue durée sous forme d’injections intra musculaires. Le principe de cet essai était de proposer à des personnes séropositives dont c’est le premier traitement une combinaison antirétrovirale de cabotegravir+abacavir+3TC en comprimés comme traitement d’attaque pendant la première période puis de prendre le relais par le traitement de maintenance composé de cabotegravir + rilpivirine. Dans l’essai, les participants recevaient alors cette combinaison soit en comprimés soit sous forme d’injection toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines. Au final, l’essai a d’excellents résultats : la méthode ne montre pas de différence d’efficacité du traitement quel que soit le moyen d’administration et recueille, surtout pour le groupe à 8 semaines, un excellent niveau de satisfaction des participants. Plus tard dans la journée, le symposium sur les innovations en matière de PrEP nous a permis de comprendre un peu des clés de la réussite de l’implémentation de cette nouvelle méthode de prévention aux Etats-Unis. Sheena Mac Cormac, l’investigatrice principale de l’essai britannique PROUD y a également présenté les projets de centre de santé sexuelle londoniens non sans avoir répété l’importance qu’il y a de dépister et de soigner les infections sexuellement transmissibles. En effet, les différentes recherches sur la PrEP ont toutes montré que non seulement les IST sont une indication de haut risque d’infection par le VIH mais qu’elles sont particulièrement présentes dans les populations ciblées par ces récentes recherches. Le projet tel qu’elle le propose est celui de l’efficacité du service par la simplicité des procédures. Une personne qui vient pour un dépistage doit en repartir avec le traitement des IST si besoin et se voir proposer un dispositif de notification aux partenaires, respectueux de la confidentialité. La règle est l’instauration des circuits les plus courts pour limiter au mieux la dissémination des IST.
