Objet d’une fiche dans un numéro de Protocoles passé, nous revenons sur les résultats publiés de certains essais. Toutes nos demandes n’ont pas abouti pour la parution de ce numéro, mais nous poursuivons le travail pour alimenter cette rubrique.
ARSIID 108
Etude de phase I évaluant l’interaction de l’émivirine (MKC-442) sur la pharmacocinétique de la névirapine (Viramune®) chez des personnes infectées par le VIH-1.
Essai publié dans Protocoles 12 (octobre-novembre 1999).
Le développement de l’émivirine (appelée aussi Coactinon®, EMV ou MKC-442) a été abandonné en 2002. Cet inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse s’est avéré en effet moins efficace ou du moins ne présentant pas d’avantage par rapport à d’autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
NARVAL ANRS 088
Essai prospectif, randomisé, comparant l’efficacité d’un traitement antirétroviral guidé ou non par un test de résistance phénotypique ou génotypique chez des personnes en échec d’un traitement antirétroviral comportant au moins un inhibiteur de protéase.
Essai publié dans Protocoles 7 (novembre-décembre 1998) puis dans Protocoles 9 (mars-avril 1999) lors de sa modification pour inclure un bras avec test génotypique en complément des deux bras initiaux avec et sans test phénotypique.
Cet essai ANRS de phase III a commencé à recruter en mars 1999 en France sur 46 centres (542 personnes recrutées sur 550 escomptées). Il s’est terminé en février 2001. L’étude a duré 6 mois et a donné lieu à plusieurs publications. Il ressort que le test génotypique, mais pas le test phénotypique, est bénéfique pour guider le choix du traitement.
Les données et les informations de suivi des personnes recrutées dans l’essai Narval ont aussi été utilisées récemment pour étayer l’hypothèse qu’un autre type de résistance aux inhibiteurs de la protéase existe (données publiées dans PLoS Medicine en 2007). Il a été récemment constaté que le VIH pouvait devenir résistant aux inhibiteurs de protéase non seulement en altérant sa protéase pour qu’elle ne soit plus affectée par les traitements, mais aussi par un nouveau processus impliquant cette fois les substrats de la protéase. Cette dernière découpe – c’est la fonction de toute protéase – d’autres protéines virales en morceaux et cette étape est nécessaire pour produire une nouvelle particule virale. Les protéines découpées par la protéase sont appelées Gag et Pol. Certaines mutations changeant la séquence de ces protéines rendent la protéase plus efficace pour les découper. De telles mutations ont été trouvées chez des personnes infectées par le VIH. Il était donc intéressant de savoir si cette observation avait une pertinence clinique en terme de résistance aux inhibiteurs de protéase. Grâce aux informations collectées dans l’essai Narval, les chercheurs ont pu mettre en évidence une association entre la présence de telles mutations et l’échec virologique lors de traitements par des inhibiteurs de la protéase. Mais association ne veut pas dire que ces mutations sont nécessairement la cause de l’échec, même si les données en tube à essai vont dans ce sens. De nouveaux essais sont nécessaires pour compléter ces travaux et déterminer dans quelle mesure ce type de mutation peut expliquer un échec virologique lors de l’utilisation d’inhibiteurs de protéase.
Les informations de l’essai Narval ont aussi été utilisées récemment pour modéliser l’influence de l’utilisation des tests génotypique de résistance chez les personnes en échec thérapeutique sur la survie à long terme et les coûts des traitements. La modélisation est en faveur de leur utilisation.
ANRS 131
Essai de phase I/II du traitement des lymphomes non hodgkiniens associés au VIH à l’aide d’une intensification thérapeutique par auto-greffe de cellules souches périphériques CD34 + sélectionnées ou non, chez des personnes en 1ère ou 2ème rémission complète.
Essai publié dans Protocoles 45 (décembre 2006).
En ce début d’année 2008, seule une admission a été réalisée alors que 15 personnes au total sont prévues. On peut se réjouir du fait que le nombre de cas de lymphomes a beaucoup diminué, rendant le recrutement plus lent. Cet essai avait déjà attendu près d’un an pour pouvoir commencer. C’est un essai lourd, mais nécessaire au regard de la pathologie et des thérapeutiques très restreintes. Les investigateurs réfléchissent à une augmentation des centres recruteurs. Une réunion du Comité de suivi et de l’AC5 de l’ANRS concernant la poursuite de l’essai est prévue. Pour en savoir plus, Investigateurs coordonnateurs : Pr Jean-Paul Vernant, Hôpital Pitié Salpétrière, Paris XIII, Tel : 01 42 16 28 23 et Pr Yves Lévy, Hôpital Henri Montdor, Créteil, Tel : 01 49 81 24 55. Nous y reviendrons.
HIPPOCAMPE ANRS 121
Etude de phase III, randomisée, multicentrique, comparative, évaluant l’impact d’une multithérapie sans nucléosidiques sur la survenue de lipoatrophies chez des personnes naïves. L’essai Hippocampe mené de 2004 à 2005, par le Dr Claudine Duvivier de l’hôpital Necker, a inclus 71 personnes naïves, présentant soit une charge virale supérieure à 5 000 copies et un taux de CD4 inférieur ou égal à 350, soit une charge virale supérieure ou égale à 100 000 copies et un taux de CD4 supérieur à 350.
Essai publié dans Protocoles 31 (décembre 2003).
Les résultats ont été présentés à l’EACS (European AIDS Clinical Society) de Dublin en 2005, et à la CROI (Conférence sur les Rétrovirus et les Infections Opportunistes) de Boston en février 2008 : l’étude confirme que le VIH peut être la cause d’anomalies de la densité osseuse, et le suivi à 48 semaines le corrobore. Des pistes de réponse ont également pu être apportées sur le rôle des antirétroviraux dans ces anomalies osseuses : la perte de tissu osseux est plus importante chez les personnes traitées par deux non-nucléosidiques et un inhibiteur de la protéase ou par deux nucléosidiques et un inhibiteur de la protéase, que chez celles traitées par deux non-nucléosidiques et un nucléosidique.
2IP ANRS 127
Essai de phase II, randomisé, sans insu sur les traitements, évaluant l’activité antivirale de deux combinaisons antirétrovirales associant uniquement deux inhibiteurs de protéase (IP) potentialisés par le ritonavir, pendant 48 semaines, chez des personnes naïves d’inhibiteur de protéase.
Essai publié dans Protocoles 39-40 (décembre 2005).
L’analyse de cette étude est maintenant terminée et les résultats définitifs ont été présentés en février à la CROI à Boston, USA.
Les 61 participants ont été répartis entre le groupe I : atazanavir + fosamprénavir / ritonavir (30 personnes) et le groupe II : atazanavir + saquinavir / ritonavir (31 personnnes). Le critère principal de jugement était l’obtention d’une charge virale VIH-1 plasmatique inférieure à 50 copies/ml 16 semaines après le début du traitement. Aucune des 2 associations d’IP n’a franchi le taux de succès virologique prédéfini dans le protocole pour les qualifier d’aussi puissantes qu’une trithérapie classique : au moins 20/30 participants en succès virologique précoce, c’est-à-dire ayant une charge virale VIH plasmatique inférieure à 50 copies/ml à la 16ème semaine. Les résultats montrent un taux de succès inférieur à 50 % pour les 2 associations : 40 % des personnes (12/30) du groupe I et 41,9% (13/31) de celles du groupe II étaient en succès virologique après 16 semaines de traitement.
Le défaut de puissance antirétrovirale de ces associations par rapport aux trithérapies conventionnelles a été principalement observé chez les personnes dont la charge virale avant traitement était la plus élevée (charge virale supérieure à 50 000 copies/mL). La tolérance des 2 associations a été bonne pendant les 48 semaines de suivi. Aucune mutation majeure aux médicaments n’a été observée au cours du suivi.
Cet essai a montré que ces 2 associations de double IP ne sont pas aussi puissantes que les trithérapies de référence mais que toutefois elles peuvent être utilisées si la charge virale initiale n’est pas trop importante c’est-à-dire inférieure à 50 000 copies/mL.
PENTA 9 / ANRS 103
Essai de phase II/III randomisé, sans double insu sur les traitements, comparant l’efficacité et la tolérance à long terme de différentes combinaisons d’antirétroviraux et de différentes stratégies de changement de ces traitements chez des enfants entre 30 jours et 18 ans d’âge.
Les inclusions sont terminées depuis l’été 2005.
L’essai a été réalisé en collaboration avec le groupe américain IMPAACT : 263 enfants ont été inclus en majorité par le réseau PENTA. Un comité indépendant (février 2007) a souligné la qualité du suivi et a insisté pour que ce suivi reste effectif jusqu’à la fin de l’essai car il s’agit d’un essai au long court. Un relais avec des services adultes est nécessaire car une partie des enfants sont proches de l’âge adulte.
Les résultats sont attendus en 2009.
PENTA 11 / ANRS 128
Interruption thérapeutique chez l’enfant présentant une infection VIH-1 chronique.
Cet essai vise à évaluer le rôle des interruptions du traitement antirétroviral guidées par le taux de CD4 versus un traitement continu.
Essai publié dans Protocoles 37 (mai 2005).
L’essai a démarré en novembre 2004. A la suite des résultats de l’essai SMART[[Importante étude internationale montrant une augmentation du nombre d’évènements classés VIH et non VIH dans le bras interruption.]], une suspension temporaire a eu lieu, le Comité Indépendant a considéré que la question posée par l’essai demeurait pertinente concernant des enfants, car un traitement à long terme et débuté très tôt dans la vie de l’enfant ne peut être assimilé à celui d’un adulte. Le système immunitaire d’un enfant est différent de celui de l’adulte, la réponse aux interruptions peut être l’être également. L’essai a donc repris, avec des mesures de sécurité accrues. Les inclusions sont terminées depuis décembre 2006. 110 enfants participent (Europe, Thaîlande et US).
Les résultats sont attendus cette année 2008.
Une publication concernant les aspects particuliers (pharmacologie/ virologie) d’arrêts de prises de certains antirétrovitraux (Viramune® et Sustiva®) a été rédigée.
PENTA 15 / ANRS 133
Etude pharmacocinétique, comparative, une prise quotidienne d’abacavir (Ziagen®) associé ou non à la lamlivudine (Epivir®) versus deux prises par jour chez des enfants vivant avec le VIH-1, âgés de 3 à 36 mois.
Deux études pharmacocinétiques sont prévues pour chaque enfant à 1 mois d’intervalle : une première lorsqu’ils reçoivent l’abacavir en 2 prises par jour (avec ou non la lamivudine), une deuxième lorsqu’ils ne reçoivent qu’une prise par jour (avec ou non la lamivudine).
L’essai est en cours, il a pour objectif de recruter 54 enfants, répartis en 3 groupes de 18 selon leur tranche d’âge : 0-12 mois, 12-24 mois, 24-63 mois.
En France, 2 études complètes ont déjà été réalisées, dans de bonnes conditions à l’Hôpital Robert Debré. Les enfants de 0-12 mois seront inclus vers le mois d’avril 2008.
KALETRIG
Etude pilote, prospective, ouverte, multicentrique, évaluant les dyslipidémies et leurs causalités pharmacocinétiques chez les personnes traitées par une combinaison antirétrovirale comprenant du lopinavir/ritonavir.
Essai publié dans Protocoles 30 (septembre-octobre 2003).
L’essai Kaletrig a été mené de 2003 à 2004, par le Dr Jean-Luc Meynard, de l’Hôpital Saint Antoine. Les dyslipidémies sont des augmentations du taux de lipides dans le sang, et peuvent être responsables de problèmes cardiovasculaires graves et d’inflammations du pancréas. Elles sont déjà très fréquentes dans la population générale (de 4 à 10 %) et leur apparition augmente avec la séropositivité. L’essai prévoyait donc d’étudier :
– l’incidence du lopinavir sur la survenue des dyslipidémies ;
– les facteurs prédictifs d’une élévation du taux de triglycérides par ailleurs ;
– d’éventuelles modifications génétiques de la protéine P-gp, responsable de l’absorption, de la distribution et de l’élimination des antirétroviraux), soupçonnées d’influencer l’efficacité de certaines antiprotéases.
L’étude fut réalisée sur 60 personnes : 30 participants naïfs d’inhibiteurs de protéase (IP) et 30 participants en échec d’une première ou deuxième ligne d’IP et débutant un traitement incluant Kaletra® Aucune consigne n’existait sur la parité hommes/femmes dans les inclusions.
Les résultats de l’étude, une fois épluchés, ont confirmé le rôle du lopinavir dans l’apparition des dyslipidémies, qu’ils ont aidé à mieux décrire, tout évaluant l’efficacité et la tolérance d’une posologie réduite du lopinavir, stratégie qui se révèlerait très intéressante pour les pays à faible ressource, où une utilisation réduite permettrait de réduire les coûts. Un article a récemment été soumis à un comité de lecture.
HEP.A.VAC
Essai randomisé, sans insu, de phase III-IV, multicentrique, avec bénéfice individuel direct, comparant 2 schémas vaccinaux contre le virus de l’hépatite A pour évaluer l’immunogénicité de la vaccination chez des personnes infectées par le VIH ou co-infectées ou non par les virus des hépatites C et/ou B
Essai publié dans Protocoles 28 (avril-mai 2003).
L’étude Hepavac avait pour objectif de comparer la réponse immune induite avec 3 administrations de vaccin contre l’hépatite A (aux semaines 0, 4 et 24) par rapport à une vaccination standard par 2 injections (aux semaines 0 et 24) pour obtenir une protection contre l’hépatite A chez des personnes infectées par le VIH ayant des CD4 entre 200 et 500 par mm3.
Cette étude a été réalisée dans 7 centres en France, 99 personnes ont été incluses, 95 ont reçu au moins une injection vaccinale et ont été incluses dans l’analyse.
Il s’agissait de 83,2 % d’hommes, d’âge moyen 38,8 ans, 38 % étaient fumeurs.
A l’inclusion dans l’étude, 80 % des participants recevaient un traitement antirétroviral. Les CD4 étaient en médiane à 355/mm3, 48,4 % des persones incluses avaient entre 200 et 350 CD4/mm3, 51,6 % entre 350 et 500/mm3, et 55,6% des personnes avaient une charge virale inférieure à 50 copies/mL.
Les principaux résultats de l’étude sont les suivants :
– 1) l’immunogénicité de la vaccination est faible dans la population étudiée : seulement 38 % des personnes ont présenté une séroconversion (développement d’un taux d’anticorps protecteur > à 20 mUI/mL) après une injection ;
– 2) le schéma à 3 injections induit une meilleure immunogénicité que le schéma à 2 injections : protection plus rapidement obtenue, concentrations des anticorps plus élevées en particulier pour les personnes ayant des CD4 entre 200 et 350 par mm3 ;
– 3) la diminution importante de la concentration des anticorps un an après la dernière administration vaccinale ;
– 4) la bonne tolérance clinique et biologique de la vaccination quelque soit le schéma utilisé (2 ou 3 injections) sans effet délétère ni sur le taux de CD4 ni sur la charge virale.
L’investigatrice coordonnatrice pour le groupe d’étude Hépavac, le Dr Odile Launay nous a transmis les recommandations suivantes qui peuvent être proposées à partir des résultats de cet essai :
– 1. de proposer un schéma à 3 injections (S0, S4 et S24) chez les personnes vivant par le VIH ayant des CD4 entre 200 et 500 par mm3, en particulier pour celles ayant des facteurs de moins bonne réponse (CD4 entre 200 et 350 et fumeuses) ou avec des risques identifiées d’exposition à l’hépatite A pour qui l’obtention d’une protection rapide est souhaitée ;
– 2. de contrôler l’efficacité de la vaccination 1 mois après la fin de la vaccination ;
– 3. de surveiller la concentration des anticorps au cours du temps par exemple une fois par an pour vérifier que les personnes restent protégées.
Des doses supplémentaires de vaccin peuvent être proposées pour celles n’ayant pas répondu à la vaccination ou ayant perdu leurs anticorps, mais sans données actuellement disponibles dans la littérature permettant de préciser leur efficacité.
Mitovir
Etude du métabolisme de lactates des personnes vivant avec le VIH et ayant pris différentes associations antirétrovirales. L’objectif de cet essai était d’analyser la toxicité mitochondriale des thérapeutiques antirétrovirales chez les personnes séropositives au VIH.
L’une des complications des traitements antirétroviraux est l’élévation anormale de l’acide lactique. Les analogues nucléosidiques en inhibant la réplication de l’ADN mitochondrial pourraient être responsables de l’accumulation anormale de lactates. L’étude avait pour but d’évaluer le métabolisme du lactate chez des
personnes traitées par différentes associations antirétrovirales classées par leur toxicité mitochondriale in vitro.
Réalisée de juin 2002 à décembre 2003 avec 70 participants séropositifs au VIH regroupés en 3 groupes en fonction de leur traitement : naïfs, traités par analogues nucléosidiques de forte toxicité mitochondriale ou de faible toxicité avec 2 sous groupes avec ou sans traitement simultané par Inhibiteur de Protéase. 49 personnes séronégatives au VIH ont également été incluses pour l’étude du métabolisme musculaire.
Outre l’étude du métabolisme du lactate à l’état de base, une analyse dynamique explorant séparément le muscle au cours d’une épreuve d’effort (Grip test) et le foie lors d’un test de charge en lactate a été réalisée.
Les résultats montrent que chez les personnes sous traitement stable et ne présentant pas de signes cliniques d’hyperlactatémie, le traitement par analogue nucléosidique ayant une forte toxicité mitochondriale in vitro augmente les lactates de base et perturbe le métabolisme musculaire mais n’a pas d’effet sur le métabolisme hépatique.
A venir
– L’essai Penta 16 a pour but d’évaluer le rôles de cycles courts de traitements chez des adolescents ayant bien répondu au traitement antirétroviral. Ce projet est soumis aux membres du groupe pédiatrique et instances de l’ANRS pour avis.
– Penta 17 est une étude de phase II, ouvert, multicentrique, international, prospective, randomisée, d’une monothérapie par lopinavir/ritonavir (Kaletra®) en maintenance chez des enfants vivant avec le VIH-1 en succès thérapeutique sous trithérapie. Elle est en cours de rédaction, car déjà discuté au niveau du réseau Penta.
– Enfin, un essai sur la vaccination contre le papillomavirus humain (HPV) est en cours de conception.
Nous y reviendrons dans le prochain dossier des médicaments et stratégies thérapeutique à disposition des enfants séropositifs.
