Si la prévention reste le sujet majeur de la conférence américaine, d’autres thèmes très riches ont également rempli les salles de travail comme la question très moderne des réservoirs et de l’éradication. D’autres sujets comme l’hépatite C ont peu produit cette année, en attente de nouveaux résultats. La tuberculose et les complications de l’infection à VIH ont été au cœur des discussions cliniques tandis que l’épidémiologie a été brillamment représentée par un chercheur local, Christopher Murray de l’IHME.
Jour 1 : Lundi 5 Mars
Jour 2 : Mardi 6 Mars
Jour 3 – Mercredi 7 Mars
Jour 4 – Jeudi 8 Mars
Prévention encore
Le paysage des techniques biomédicales de prévention est en plein bouleversement depuis deux ans maintenant. Depuis les premiers résultats des essais sur la circoncision en 2005, il semblait que rien n’avançait plus sur les autres pistes de recherche. Un modeste résultat assez controversé d’un microbicide, le Pro 2000, puis le premier résultat faiblement encourageant de vaccin en Thaïlande en 2009 n’ont pas vraiment fait avancer les choses. Et puis ce fut l’avalanche. CAPRSA 004 (gel microbicide en Afrique du Sud) en 2010, iPrEx (PrEP chez les gays) en 2011 suivi de nombreux autres résultats d’essais de PrEP plus ou moins fructueux et HPTN052 (Traitement des séropositifs en prévention) ont contribué à relancer le débat à la façon d’une tempête permettant à certains de rêver subitement à la fin du sida. Et pourtant, ces résultats si encourageants soient-ils, sont à considérer aussi avec un peu de recul. Encore fallait-il en avoir la patience. La CROI 2012 vient à point apporter ses compléments sur bon nombre de ces recherches, le temps est maintenant à l’analyse.
Ainsi, les résultats de l’essai Partner PrEP y ont été exposés par Jared Baeten pour la première fois de manière précise après la décision du comité indépendant en juillet dernier. Cet essai de phase III mené en Ouganda et au Kenya d’évaluation d’une PrEP en prévention de la transmission du VIH dans des couples sérodifférents comportait 3 groupes, Tenofovir/emtricitabine (truvada) (TDF/FTC), tenofovir (TDF) et placebo. Il a recruté 4758 couples parmi lesquels l’homme était séropositif dans 62% des cas, et les a suivis en moyenne pendant 23 mois. 82 séroconversions ont été constatées durant l’essai, 17 dans le bras TDF, 13 dans le bras TDF/FTC et 552 dans le bras placebo. L’analyse des résultats montre une réduction du risque de transmission de 67% (IC95% : 44 – 81) dans le bras TDF et de 75% (IC95% : 55 – 87) dans le bras TDF/FTC. C’est ce qui a conduit le comité indépendant de l’essai à préconiser l’arrêt du bras placebo. La tolérance des traitements s’est révélée satisfaisante. Quatre personnes contaminées au cours de l’essai étaient porteuses de virus présentant une mutation de résistance qui s’avère avoir été transmise et non acquise.
L’analyse des comportements ne montre pas d’augmentation de prise de risque, au contraire, malgré la déclaration de 27% de relations non protégées en moyenne au cours de l’essai.
Dans la même session, Peter Anderson de l’équipe iPrEx nous a fait part de ses résultats d’une étude démontrant que l’efficacité de la PrEP chez les gays recrutés dans l’essai iPrEx est strictement dépendante des concentrations de médicament, autrement dit, que l’observance du traitement est cruciale.
Le résultat d’un deuxième essai de phase I de gel microbicide rectal a été proposé par Ian McGowan. Le même gel à 1% de ténofovir utilisé dans l’essai CAPRISA 006 s’étant révélé problématique pour son utilisation rectale en raison des troubles qu’il produit, un nouveau produit plus adapté a été testé dans ce deuxième essai qui se révèle plus tolérable. Un essai de phase II a donc été lancé.
Réservoirs et éradication
Plusieurs sessions ont été consacrées à cet autre thème d’actualité. Dans son introduction au cours de la première session, John Mellors, le président de la conférence, rappelait que les traitements antirétroviraux efficaces ne permettent que d’arrêter la production virale mais n’éliminent pas le virus du corps. Il persiste des réservoirs essentiellement constitués par les cellules immunitaires infectées non activées mais à un stade latent. De nombreuses questions persistent pour comprendre ce qui constitue ce réservoir. S’il est aisé de mesurer la présence d’ADN proviral dans le sang, les analyses de tissus sont beaucoup plus ardues et les recherches produisent des résultats controversés. La question de la pénétration des antirétroviraux dans ces compartiments tissulaires est en cause mais fait également l’objet de controverses.
Si deux constats sont indéniables, la production virale reprend à l’arrêt du traitement et le traitement de la primo-infection réduit le réservoir, il reste de nombreuses questions non résolues. Où se situe le réservoir et quelle taille a-t-il ? Quelle est l’origine de la très faible charge virale persistante sous traitement ? Qu’est ce qui provoque les rebonds de charge virale ? Qu’est-il pertinent de mesurer dans les essais cliniques ? Ainsi que de nombreuses questions autour de la latence des cellules immunitaires.
Malgré toutes ces incertitudes et à partir de l’expérience de Tim Brown, le célèbre patient de Berlin dont les traitements de sa leucémie et les greffes de moelle osseuse ont débarrassé son corps de toute trace du virus, une ardente recherche se poursuit afin de trouver une solution thérapeutique à l’élimination de ces réservoirs. En synthèse d’ouverture du symposium sur le traitement de la latence, Una O’Doherty a rappelé que la principale barrière à la guérison est le traitement du réservoir persistant constitué de cellules infectées latentes.
L’étape actuelle de ces recherches en est à trouver des solutions pour activer les cellules latentes afin de les rendre détectables par les lymphocytes tueurs CD8 qui peuvent les éliminer. Face à l’avalanche de questions que cette idée soulève, on comprend bien qu’on n’en est qu’au début de l’histoire. Les tentatives menées jusque là d’activation générale sue l’immunité, notamment par l’interleukine II se sont révélées infructueuses. Les études actuelles portent donc sur la connaissance des facteurs contrôlant la latence des cellules, sur les modèles d’étude in vitro, sur les modalités d’activation, de transcription et de traduction du génome proviral. Ces travaux ont conduit à diverses pistes d’activation des cellules qui passent progressivement du laboratoire à la clinique mais produisent pour l’instant des résultats décevants ou très préliminaires.
Pour autant, l’hypothèse d’un résultat probant fait déjà émerger des questions nouvelles. L’activation des cellules latentes est potentiellement risquée puisqu’elle conduit logiquement à la production massive de virus. Mais on ne sait pas actuellement à quelle intensité cette production doit être stimulée pour être efficace pour purger les réservoirs. On ne sait pas davantage ce qu’on peut réellement attendre de l’efficacité des lymphocytes CD8 à éliminer ces cellules ni quelle stimulation pourrait être mise en place. Cependant on peut d’ores et déjà considérer qu’un processus d’éradication consistera en une multiplicité d’approches combinées, activation, stimulation immunitaire et traitement antirétroviral, avec un dosage probablement subtil mais inconnu à ce jour.
L’état de santé du monde
La dernière plénière de cette CROI 2012 fut impressionnante. Nous la devons à Christopher Murray, venu en voisin de l’Institut de Mesure et d’Evaluation de la santé (IHME) à Seattle. Le travail qu’il mène et les données qu’il présente ont laissé plus d’un congressiste sans voix.
Il s’agit ni plus ni moins que de caractériser l’état de santé du monde à travers une base de données de connaissances présentant l’ampleur comparative de la perde de santé des individus due aux maladies, aux accidents et aux facteurs de risque par âge, sexe, situation géographique et leur évolution dans le temps à partir des points de recueil d’information déjà réalisés.
Cette collecte d’information, initiée par la banque mondiale et l’organisation mondiale de la santé en 1991 analyse l’état de santé de la planète à travers 225 causes de morbidité et de mortalité et plus de 50 facteurs de risques. Elle est régulièrement alimentée par de nouvelles données, la dernière révision étant le millésime 2010. Christopher Murray nous a alors fait la démonstration de l’outil de présentation des résultats de cette base de données appelée GBD (Global burden of Disease) pour poids mondial de la maladie.
Il est peu dire que l’auditoire a été fasciné par cet outil remarquable capable presque de manière interactive de comprendre quel est le risque majeur dans une région du monde, quel est le poids du VIH dans tel pays, comment évolue le risque cardiovasculaire dans les pays industrialisés, ou en Afrique, ou en Indonésie…
Pour donner un exemple, la base propose une classification évolutive des causes principales de perte de durée de vie cumulée entre mortalité prématurée et années handicapées (DALY).
Elle montre par exemple que le VIH est passé de la 50e place des causes de perte de durée de vie en 1990 à la onzième en 2010, derrière les maladies cardiovasculaires, les diarrhées, le transport, le paludisme et le diabète, entre autres.
Christopher Murray conclue sa présentation par quelques messages issus de ce travail de titan :
– La réduction substantielle de la mortalité due au VIH est directement liée aux fonds consacrés aux traitements, à la prévention de la transmission mère-enfant et aux programmes de prévention de certaines régions comme l’Inde.
– La poursuite des progrès dépend néanmoins de l’intensification des financements, d’un effort important de l’efficacité des programmes de traitements antirétroviraux ou de progrès scientifiques.
– Le VIH demeure le poids principal de la maladie dans 12 pays en dépit des progrès réalisés dans les dernières dizaines d’années, il reste parmi les 5 principaux dans 30 pays.
– Les pays présentant une épidémie massive du VIH ont également à faire face à de nouveaux défis de santé comme l’obésité et le tabac qui sont la cause de maladies non transmissibles.
